Navitoclax a sorafenib tosylát v léčbě pacientů s recidivujícími nebo refrakterními pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pro kohortu s eskalací dávky: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná.

• Pro kohortu s expanzí dávky: Pouze pacienti s HCC: HCC potvrzený biopsií NEBO diagnostikovaný podle klinických a radiologických kritérií; musí být splněna všechna následující kritéria nebo je vyžadována biopsie:

  • Známá cirhóza nebo chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
  • Hypervaskulární jaterní hmoty > 2 cm a buď sérový alfa-fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > trojnásobek normálu a zdvojnásobení hodnoty v předchozích 3 měsících
  • V expanzní kohortě byla předchozí léčba sorafenibem jako léčba první volby povolena

• Je povolen libovolný počet následujících předchozích terapií:

  • Chemoterapie >= 28 dní před registrací
  • Mitomycin C/nitrosomočoviny >= 42 dní před registrací
  • Imunoterapie >= 28 dní před registrací
  • Biologická léčba >= 28 dní před registrací
  • Cílená terapie >= 28 dní před registrací
  • Radiační terapie >= 28 dní před registrací
  • Záření do < 25 % kostní dřeně

• Pouze pacienti s HCC: Předchozí regionální léčba jaterních metastáz je povolena, včetně:

  • Selektivní interní radiační terapie, jako je brachyterapie, kybernetický nůž, radioaktivně značená embolizace mikrokuliček atd.
  • Chemoembolizace jaterních tepen
  • Embolizace jaterní tepny
  • Infuzní chemoterapie jaterních tepen
  • Radiofrekvenční ablace
  • POZNÁMKA: pacienti musí být >= 4 týdny od léčby a musí vykazovat progresivní měřitelné/hodnotitelné onemocnění jater po regionální terapii nebo musí mít měřitelné onemocnění mimo játra
• Pouze pacienti s HCC: jaterní onemocnění Child-Pugh třídy A nebo B7
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL (pacienti mohou být léčeni hematopoetickými růstovými faktory k dosažení nebo udržení této hladiny)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,4
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (ústavní horní hranice normy) (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít přímý bilirubin > 2,5 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky

• Negativní těhotenský test v séru =< 7 dní před registrací pro ženy ve fertilním věku

  • POZNÁMKA: Ženy budou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) a/nebo po menopauze (amenorea po dobu alespoň 12 měsíců)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota poskytnout vzorky tkáně pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie
• Příjem jakýchkoli dalších vyšetřovacích agentů =< 28 dní před registrací
• Známé mozkové metastázy (i když jsou léčeny)
• Známá portální hypertenze nebo krvácení z varixů v anamnéze; u těchto pacientů se má za to, že mají zvýšené riziko krvácení, pokud se u nich objeví trombocytopenie vyvolaná navitoclaxem
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg u antihypertenziv)
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako navitoclax nebo sorafenib
• Současné užívání antikoagulace; POZNÁMKA: Použití nízkých dávek antikoagulačních léků, které se používají k udržení průchodnosti centrálního intravenózního katétru, je povoleno
• Opravený interval QT (QTc) > 480 ms na základním elektrokardiogramu (EKG)
• Zdokumentovaná anamnéza prodlouženého QTc intervalu =< 6 měsíců před registrací
• Přijímání jakýchkoli léků, které prodlužují QTc a mají známé riziko Torsades de pointes; poskytovatelé by měli být opatrní s léky s možným zvýšeným rizikem Torsades de pointes; POZNÁMKA: Pacient bude způsobilý, pokud mu budou moci být tyto léky vysazeny před zahájením léčby a pokud budou mít alespoň 4 poločasy léčby
• Současné užívání určitých souběžných léků kvůli mechanistické toxicitě krevních destiček z navitoclaxu: klopidogrel, ibuprofen, tirofiban a další antikoagulancia, léky nebo bylinné doplňky, které ovlivňují funkci krevních destiček; POZNÁMKA: Během používání navitoclaxu je zakázáno používat protidestičkové použití; subjekty, které dříve dostávaly aspirinovou terapii pro prevenci trombózy, mohou znovu začít s nízkou dávkou (tj. maximálně 100 mg QD) aspirinu, pokud je počet krevních destiček stabilní (>= 50 000/mm^3) po dobu 6 týdnů podávání navitoclaxu; všechna rozhodnutí týkající se léčby aspirinem určí hlavní zkoušející ve spolupráci s lékařským monitorem
• Současné používání silných inhibitorů CYP3A, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon a klarithromycin, je zakázáno; POZNÁMKA: středně silné inhibitory CYP3A4 by měly být používány s opatrností; navitoclax je středně silný inhibitor CYP2C8 a silný inhibitor CYP2C9; při současném podávání navitoclaxu se substráty CYP2C8 a CYP2C9 je třeba opatrnosti; běžné substráty CYP2C8 zahrnují paklitaxel, statiny a repaglinid; Substráty CYP2C9 zahrnují celekoxib, fenytoin a warfarin; pokud je to možné, měli by zkoušející přejít na alternativní léky nebo pacienty pečlivě sledovat
• Současné užívání silných induktorů CYP3A4/5, jako je karbamazepin, fenytoin, rifampin a třezalka tečkovaná, je zakázáno
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy

  • Ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci; POZNÁMKA: pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; účinky navitoclaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce za použití jedné z níže uvedených metod, a to po dobu trvání účasti ve studii a do 90 dnů po ukončení léčby:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus před podáním studovaného léku)
    • Mužský subjekt po vasektomii nebo partner žen po vasektomii
    • Hormonální antikoncepce (orální, parenterální, transdermální nebo vaginální kroužek) po dobu alespoň 3 měsíců před podáním studovaného léčiva; pokud pacientka v současné době užívá hormonální antikoncepci, měla by během této studie a 1 měsíc po ukončení studie používat také bariérovou metodu
    • Nitroděložní tělísko (IUD)
    • Dvoubariérová metoda: mužský kondom plus bránice nebo vaginální čepice se spermicidem (antikoncepční houba, želé nebo krémy)
    • Kromě toho muži (včetně těch, kteří jsou po vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou být těhotné, musí souhlasit s používáním kondomů po dobu trvání studie a po dobu 90 dnů po dokončení terapie
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) jsou vyloučeni z důvodu možných lékových interakcí s hodnoceným činidlem (látkami)
• Základní stav, který je predisponuje ke krvácení nebo v současnosti vykazuje známky klinicky významného krvácení
• Nedávná anamnéza trombocytopenického krvácení neindukovaného chemoterapií = < 1 rok před registrací
• Kardiovaskulární onemocnění v anamnéze (např. infarkt myokardu [IM], trombotická nebo tromboembolická příhoda za posledních 6 měsíců)