Навитоклакс и тозилат сорафениба в лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Для когорты повышения дозы: пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.

• Для когорты увеличения дозы: только пациенты с ГЦК: ГЦК подтверждена биопсией ИЛИ диагностирована по клиническим и рентгенологическим критериям; должны быть соблюдены все следующие критерии или требуется биопсия:

  • Известный цирроз или хроническая инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС)
  • Гиперваскулярные образования печени > 2 см и уровень альфа-фетопротеина в сыворотке (АФП) > 400 нг/мл
  • АФП > в три раза выше нормы и удваивается в течение предшествующих 3 месяцев
  • В расширенной когорте предшествующее лечение сорафенибом в качестве терапии первой линии позволило

• Допускается любое количество следующих предшествующих терапий:

  • Химиотерапия >= 28 дней до регистрации
  • Митомицин С/нитрозомочевина >= 42 дня до регистрации
  • Иммунотерапия >= 28 дней до регистрации
  • Биологическая терапия >= 28 дней до регистрации
  • Таргетная терапия >= 28 дней до регистрации
  • Лучевая терапия >= 28 дней до регистрации
  • Облучение < 25% костного мозга

• Только для пациентов с ГЦР: разрешено предварительное местное лечение метастазов в печень, включая:

  • Селективная внутренняя лучевая терапия, такая как брахитерапия, кибер-нож, эмболизация микросферами с радиоактивной меткой и т. д.
  • Химиоэмболизация печеночной артерии
  • Эмболизация печеночной артерии
  • Инфузионная химиотерапия печеночной артерии
  • Радиочастотная абляция
  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты должны находиться в возрасте >= 4 недель после лечения и иметь прогрессирующее измеримое/оцениваемое заболевание печени после регионарной терапии или должны иметь измеримое заболевание вне печени.
• Только для пациентов с ГЦР: заболевание печени класса А или В7 по Чайлд-Пью.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (пациенты могут получать гемопоэтические факторы роста для достижения или поддержания этого уровня)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,4
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы) (у пациентов с синдромом Жильбера прямой билирубин может быть > 2,5 х ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство

• Отрицательный сывороточный тест на беременность = < 7 дней до регистрации для женщин детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ: женщины будут считаться неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) и/или находятся в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовы предоставить образцы тканей для соответствующих исследовательских целей

Критерий исключения:

• Неразрешенная токсичность по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI CTCAE v 4.0), степень 2 или выше, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Получение любых других исследуемых агентов = < 28 дней до регистрации
• Известные метастазы в головной мозг (даже при лечении)
• Известная портальная гипертензия или варикозное кровотечение в анамнезе; считается, что эти пациенты подвержены повышенному риску кровотечения, если у них развивается тромбоцитопения, вызванная навитоклаксом.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. на антигипертензивных препаратах)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с навитоклаксом или сорафенибом.
• Текущее использование антикоагулянтов; ПРИМЕЧАНИЕ: разрешено использование низких доз антикоагулянтов, которые используются для поддержания проходимости центрального внутривенного катетера.
• Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на исходной электрокардиограмме (ЭКГ)
• Документированная история удлиненного интервала QTc = < 6 месяцев до регистрации
• Прием любых лекарств, которые удлиняют интервал QTc и имеют известный риск пируэтной тахикардии; поставщики должны соблюдать осторожность при приеме препаратов с возможным повышенным риском пируэтной тахикардии; ПРИМЕЧАНИЕ: пациент будет иметь право на участие, если он может отменить эти лекарства до начала терапии и не менее 4 периодов полувыведения лекарства.
• Текущее использование некоторых сопутствующих препаратов из-за механистической токсичности тромбоцитов из-за навитоклакса: клопидогрел, ибупрофен, тирофибан и другие антикоагулянты, лекарства или растительные добавки, влияющие на функцию тромбоцитов; ПРИМЕЧАНИЕ: применение антиагрегантов запрещено во время применения навитоклакса; субъекты, которые ранее получали терапию аспирином для профилактики тромбоза, могут возобновить прием аспирина в низкой дозе (т.е. максимум 100 мг QD), если количество тромбоцитов стабильно (>= 50 000/мм^3) в течение 6 недель приема навитоклакса; все решения относительно лечения аспирином будут приниматься главным исследователем совместно с медицинским наблюдателем.
• Текущее использование сильных ингибиторов CYP3A, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон и кларитромицин, запрещено; ПРИМЕЧАНИЕ: умеренные ингибиторы CYP3A4 следует использовать с осторожностью; навитоклакс является умеренным ингибитором CYP2C8 и сильным ингибитором CYP2C9; следует соблюдать осторожность при одновременном применении навитоклакса с субстратами CYP2C8 и CYP2C9; общие субстраты CYP2C8 включают паклитаксел, статины и репаглинид; Субстраты CYP2C9 включают целекоксиб, фенитоин и варфарин; по возможности исследователи должны перейти на альтернативные лекарства или внимательно наблюдать за пациентами.
• Одновременное использование сильных индукторов CYP3A4/5, таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой, запрещено.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины

  • Женщины детородного возраста, не желающие использовать адекватную контрацепцию; ПРИМЕЧАНИЕ: если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; влияние навитоклакса на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию с использованием одного из методов, перечисленных ниже, до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании. и до 90 дней после завершения терапии:

    • Полное воздержание от половых контактов (минимум один полный менструальный цикл до введения исследуемого препарата)
    • Вазэктомированный субъект мужского пола или вазэктомированный партнер женского пола
    • Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные, трансдермальные или вагинальные кольца) не менее чем за 3 месяца до введения исследуемого препарата; если субъект в настоящее время использует гормональные контрацептивы, она также должна использовать барьерный метод во время этого исследования и в течение 1 месяца после завершения исследования.
    • Внутриматочная спираль (ВМС)
    • Метод двойного барьера: мужской презерватив плюс диафрагма или вагинальный колпачок со спермицидом (противозачаточная губка, желе или кремы)
    • Кроме того, субъекты мужского пола (в том числе перенесшие вазэктомию), партнеры которых беременны или могут быть беременны, должны дать согласие на использование презервативов на время исследования и в течение 90 дней после завершения терапии.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), исключаются из-за возможного лекарственного взаимодействия с исследуемым агентом (агентами).
• Основное состояние, предрасполагающее к кровотечению или в настоящее время проявляющее признаки клинически значимого кровотечения
• Недавняя история неиндуцированного химиотерапией тромбоцитопенического кровотечения = < 1 года до регистрации
• История сердечно-сосудистых заболеваний (например, инфаркт миокарда [ИМ], тромботическое или тромбоэмболическое событие за последние 6 месяцев)