Sapanisertib og Ziv-Aflibercept ved behandling av pasienter med tilbakevendende solide svulster som er metastatiske eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med avansert eller metastatisk kreft som er motstandsdyktig mot standardbehandling eller tilbakefall etter standardbehandling; Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Pasienter som er registrert i ekspansjonskohorten må ha biopsierbar sykdom; det vil være foretrukket innrullering av pasienter med nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen eller eggstokkreft under doseutvidelseskohorten
• Pasienter må være >= 4 uker etter behandling av kjemoterapi, annen undersøkelsesterapi, hormonelle, biologiske, målrettede midler eller strålebehandling, og må ha kommet seg til =< grad 1 toksisitet eller tidligere baseline for hver toksisitet; unntak: pasienter kan ha mottatt palliativ lavdosestrålebehandling til lemmer 1-4 uker før denne behandlingen, forutsatt at bekken, brystben, skulderblader, ryggvirvler eller hodeskalle ikke var inkludert i strålebehandlingsfeltet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Fastende serumglukose =< 130 mg/dL
• Fastende triglyserider =< 300 mg/dL
• Glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Pasienter må ha evaluerbar eller målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1

• Kvinner i fertil alder MÅ ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager med mindre tidligere hysterektomi eller overgangsalder (definert som 12 måneder på rad uten menstruasjonsaktivitet); pasienter bør ikke bli gravide eller amme mens de er på denne studien; kvinner i fertil alder må samtykke i å bruke 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom 90 dager (eller lenger, som påbudt av lokal merking [f.eks. United Surgical Partners International (USPI), sammendrag av produktegenskaper (SmPC), etc;]) etter siste dose studiemedisin; eller godta å praktisere ekte avholdenhet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Godta å praktisere svært effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
  • Enig i å avstå helt fra heterofile samleie
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Evne til å svelge orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har blitt friske til =< grad 1 bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN0128 (TAK-228) eller ziv-aflibercept
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert aktiv infeksjon
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MLN0128 (TAK-228) og ziv-aflibercept er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med MLN0128 (TAK-228) og ziv-aflibercept, bør amming avbrytes hvis mor behandles med MLN0128 (TAK-228) og ziv -aflibercept; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirusinfeksjon skal ikke delta i studien
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 28 dager eller manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av MLN0128 (TAK-228)
• New York Heart Association klasse III eller høyere kongestiv hjertesvikt i løpet av de siste 6 månedene eller ukontrollert hyperlipidemi (kolesterol > 300 mg/dl; triglyserid 2,5 X øvre normalgrense [ULN] til tross for lipidsenkende middel) i løpet av de siste 3 månedene
• Ukontrollert diabetes (fastende serumglukose > 130 mg/dl) til tross for best medisinsk behandling eller dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som hemoglobin (Hb)A1c > 7 %; personer med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon er tillatt i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt
• Anamnese med ukontrollert hypertensjon, definert som blodtrykk > 150/95 mmHg, eller systolisk blodtrykk > 180 mmHg når diastolisk blodtrykk < 90 mmHg, ved minst 2 gjentatte bestemmelser på separate dager innen 3 måneder før studieregistrering
• Urinprotein bør screenes med peilepinne eller urinanalyse; for proteinuri > 1+ eller urinprotein: kreatininforhold > 1,0, 24-timers urinprotein bør oppnås og nivået bør være < 2000 mg for pasientregistrering
• Pasienter på antikoagulantbehandling med ustabil dose warfarin og/eller som har et internasjonalt normalisert forhold utenfor terapeutisk område (INR) (> 3) innen 4 uker før legemiddeladministrering
• Bevis på klinisk signifikant blødende diatese eller underliggende koagulopati, ikke-helende sår

• Historie om noe av følgende innen de siste 6 månedene før studiestart:

  • Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA) og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
  • Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
  • Lungeemboli

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom på tidspunktet for studiestart, inkludert:

  • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 150 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
  • Pulmonal hypertensjon
  • Ukontrollert astma eller oksygen (O2) metning < 90 % ved pulsoksymetri på romluft
  • Betydelig klaffesykdom; alvorlig oppstøt eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
  • Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
• Grunnlinjeforlengelse av det hastighetskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• har startet behandling med bisfosfonater mindre enn 30 dager før første administrasjon av MLN0128 (TAK-228); Samtidig bruk av bisfosfonater er bare tillatt hvis bisfosfonatet ble initiert minst 30 dager før første administrasjon av MLN0128 (TAK-228)
• Pasienter som tar protonpumpehemmer (PPI) innen 7 dager før de får den første dosen av studiemedikamentet eller som trenger behandling med PPI gjennom hele studien, eller de som tar H2-reseptorantagonister innen 24 timer etter den første dosen av studiemedikamentet
• Pasienter med kjent historie med hepatitt B-overflateantigenpositiv, eller kjent historie eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon skal ikke delta i studien