Sapanisertib og Ziv-Aflibercept til behandling af patienter med tilbagevendende solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter med fremskreden eller metastatisk cancer, der er refraktær over for standardbehandling eller recidiverende efter standardbehandling; patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter indskrevet i ekspansionskohorten skal have biopsierbar sygdom; der vil være præferenceindskrivning af patienter med pancreas neuroendokrine tumorer eller ovariecancer under dosisudvidelseskohorten
• Patienterne skal være >= 4 uger efter behandling af enhver kemoterapi, anden undersøgelsesterapi, hormonelle, biologiske, målrettede midler eller strålebehandling og skal være restitueret til =< grad 1 toksicitet eller tidligere baseline for hver toksicitet; undtagelse: patienter kan have modtaget palliativ lavdosis strålebehandling til lemmerne 1-4 uger før denne behandling, forudsat at bækken, brystben, skulderblade, hvirvler eller kranium ikke var inkluderet i strålebehandlingsområdet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
• Fastende serumglukose =< 130 mg/dL
• Fastende triglycerider =< 300 mg/dL
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Patienter skal have evaluerbar eller målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1

• Kvinder i den fødedygtige alder SKAL have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage, medmindre forudgående hysterektomi eller overgangsalder (defineret som 12 på hinanden følgende måneder uden menstruationsaktivitet); patienter bør ikke blive gravide eller amme under denne undersøgelse; kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 1 højeffektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere, som påbudt af lokal mærkning) [f.eks. United Surgical Partners International (USPI), produktresumé (SmPC), osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Accepter at praktisere højeffektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
  • Accepter helt at afholde dig fra heteroseksuelt samleje
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Evne til at sluge oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig til =< grad 1 bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN0128 (TAK-228) eller ziv-aflibercept
• Ukontrolleret interkurrent sygdom inklusive aktiv infektion
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MLN0128 (TAK-228) og ziv-aflibercept er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MLN0128 (TAK-228) og ziv-aflibercept, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med MLN0128 (TAK-228) og ziv -aflibercept; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med kendt human immundefektvirusinfektion skal ikke inkluderes i undersøgelsen
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage eller manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​MLN0128 (TAK-228)
• New York Heart Association klasse III eller højere kongestiv hjerteinsufficiens inden for de sidste 6 måneder eller ukontrolleret hyperlipidæmi (kolesterol > 300 mg/dl; triglycerid 2,5 X øvre grænse for normal [ULN] trods lipidsænkende middel) inden for de sidste 3 måneder
• Ukontrolleret diabetes (fastende serumglukose > 130 mg/dl) på trods af bedste medicinske behandling eller dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som hæmoglobin (Hb)A1c > 7 %; forsøgspersoner med en anamnese med forbigående glucoseintolerans på grund af kortikosteroidadministration er tilladt i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
• Anamnese med ukontrolleret hypertension, defineret som blodtryk > 150/95 mmHg, eller systolisk blodtryk > 180 mmHg, når diastolisk blodtryk < 90 mmHg, ved mindst 2 gentagne bestemmelser på separate dage inden for 3 måneder før studieindskrivning
• Urinprotein bør screenes ved målepind eller urinanalyse; for proteinuri > 1+ eller urinprotein: kreatininforhold > 1,0, 24-timers urinprotein bør opnås, og niveauet skal være < 2000 mg for patientindskrivning
• Patienter i antikoagulantbehandling med ustabil dosis warfarin og/eller med et internationalt normaliseret forhold uden for det terapeutiske område (INR) (> 3) inden for de 4 uger før lægemiddeladministration
• Bevis på klinisk signifikant blødende diatese eller underliggende koagulopati, ikke-helende sår

• Historie om et af følgende inden for de sidste 6 måneder forud for studieoptagelse:

  • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
  • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
  • Lungeemboli

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom på tidspunktet for studiestart, herunder:

  • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 150 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
  • Pulmonal hypertension
  • Ukontrolleret astma eller oxygen (O2) mætning < 90 % ved pulsoximetri på rumluft
  • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
  • Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
• Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes)
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Har påbegyndt behandling med bisfosfonater mindre end 30 dage før den første administration af MLN0128 (TAK-228); Samtidig brug af bisphosphonat er kun tilladt, hvis bisphosphonatet blev påbegyndt mindst 30 dage før den første administration af MLN0128 (TAK-228)
• Patienter, der tager protonpumpehæmmer (PPI) inden for 7 dage før de får den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som har behov for behandling med PPI'er under hele forsøget, eller dem, der tager H2-receptorantagonister inden for 24 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter med kendt anamnese med hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt historie eller formodet aktiv hepatitis C infektion skal ikke inkluderes i undersøgelsen