Sapanisertib i Ziv-Aflibercept w leczeniu pacjentów z nawracającymi guzami litymi z przerzutami lub niemożliwymi do usunięcia chirurgicznego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z rakiem zaawansowanym lub z przerzutami, opornym na standardowe leczenie lub z nawrotem choroby po standardowym leczeniu; u pacjentów musi występować histologicznie potwierdzony nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją lub nie są już skuteczne standardowe środki lecznicze lub paliatywne
• Pacjenci włączeni do kohorty ekspansyjnej muszą mieć chorobę dającą się poddać biopsji; w kohorcie zwiększania dawki będą preferencyjnie włączane pacjentki z guzami neuroendokrynnymi trzustki lub rakiem jajnika
• Pacjenci muszą być >= 4 tygodnie po leczeniu jakąkolwiek chemioterapią, inną terapią eksperymentalną, hormonalną, biologiczną, lekami celowanymi lub radioterapią i muszą powrócić do stanu toksyczności =< stopnia 1. lub poprzedniego poziomu wyjściowego dla każdej toksyczności; wyjątek: pacjenci mogli otrzymać paliatywną niskodawkową radioterapię kończyn 1-4 tygodnie przed tą terapią, pod warunkiem, że miednica, mostek, łopatki, kręgi lub czaszka nie były objęte radioterapią
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy w danej placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo =< 130 mg/dl
• Trójglicerydy na czczo =< 300 mg/dL
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) < 7,0%
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub zmierzyć według Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1

• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni, chyba że wcześniej wykonano histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki); pacjentki nie powinny zajść w ciążę ani karmić piersią podczas tego badania; kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami) [np. United Surgical Partners International (USPI), Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) itp.]) po ostatniej dawce badanego leku; lub zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
  • Zgódź się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zdolność do połykania leków doustnych

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, u których nie doszło do wyzdrowienia do działań niepożądanych =< stopnia 1. spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN0128 (TAK-228) lub ziv-aflibercept
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym aktywna infekcja
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MLN0128 (TAK-228) i ziv-aflibercept są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MLN0128 (TAK-228) i ziv-afliberceptem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN0128 (TAK-228) i ziv -aflibercept; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Do badania nie należy włączać pacjentów ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni lub objawy złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może zmienić wchłanianie MLN0128 (TAK-228)
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub wyższej według New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niekontrolowana hiperlipidemia (cholesterol > 300 mg/dl; trójglicerydy 2,5 x górna granica normy [GGN] pomimo stosowania leku obniżającego stężenie lipidów) w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Niekontrolowana cukrzyca (stężenie glukozy w surowicy na czczo > 130 mg/dl) pomimo najlepszego postępowania medycznego lub źle kontrolowana cukrzyca definiowana jako stężenie hemoglobiny (Hb)A1c > 7%; osoby z przejściową nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą wziąć udział w tym badaniu, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia
• Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, zdefiniowanego jako ciśnienie krwi > 150/95 mmHg lub skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg, gdy rozkurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg, w co najmniej 2 powtarzanych oznaczeniach w różnych dniach w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania
• Białko w moczu powinno być badane za pomocą paska paskowego lub analizy moczu; dla białkomoczu > 1+ lub białka w moczu: współczynnik kreatyniny > 1,0, należy oznaczyć dobowe białko w moczu, a poziom powinien być < 2000 mg do włączenia pacjenta
• Pacjenci w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego z niestabilną dawką warfaryny i (lub) z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) (> 3) poza zakresem terapeutycznym w ciągu 4 tygodni poprzedzających podanie leku
• Dowody na klinicznie istotną skazę krwotoczną lub współistniejącą koagulopatię, niegojąca się rana

• Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania:

  • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) i procedury rewaskularyzacji tętnicy
  • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
  • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
  • Zatorowość płucna

• Istotna czynna choroba układu krążenia lub płuc w momencie włączenia do badania, w tym:

  • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
  • Nadciśnienie płucne
  • Niekontrolowana astma lub nasycenie tlenem (O2) < 90% za pomocą pulsoksymetrii w powietrzu pokojowym
  • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
  • Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
  • Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
• Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół długiego QT w wywiadzie lub torsades de pointes)
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Rozpoczął leczenie bisfosfonianami mniej niż 30 dni przed pierwszym podaniem MLN0128 (TAK-228); jednoczesne stosowanie bisfosfonianów jest dozwolone tylko wtedy, gdy bisfosfoniany rozpoczęto co najmniej 30 dni przed pierwszym podaniem MLN0128 (TAK-228)
• Pacjenci, którzy przyjmują inhibitor pompy protonowej (PPI) w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku lub którzy wymagają leczenia PPI przez cały okres badania lub ci, którzy przyjmują antagonistów receptora H2 w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci z dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B w wywiadzie lub z podejrzeniem czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C w wywiadzie nie powinni być włączani do badania