転移性または手術で切除できない再発性固形腫瘍患者の治療におけるサパニセチブおよびZiv-アフリベルセプト

包含基準:

• 標準治療に難治性または標準治療後に再発した進行性または転移性癌の患者; -患者は、組織学的に確認された転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治癒または緩和措置が存在しないか、もはや効果的ではありません
• 拡大コホートに登録された患者は、生検可能な疾患を持っている必要があります。線量拡大コホートでは、膵神経内分泌腫瘍または卵巣がんの患者が優先的に登録されます。
• -患者は、化学療法、他の治験療法、ホルモン、生物学的、標的薬剤、または放射線療法の治療を4週間以上超えている必要があり、グレード1の毒性または各毒性の以前のベースラインまで回復している必要があります。例外: 患者は、この治療の 1 ～ 4 週間前に四肢への緩和的低線量放射線療法を受けた可能性があります。ただし、骨盤、胸骨、肩甲骨、椎骨、または頭蓋骨は放射線療法の分野に含まれませんでした。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1
• 3か月以上の平均余命
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 施設の正常上限
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 施設の正常上限
• -クレアチニン=<1.5 x施設の正常上限またはクレアチニンクリアランス>=施設の正常を超えるクレアチニンレベルの患者の場合は60 mL /分
• 空腹時血糖値 = < 130 mg/dL
• 空腹時トリグリセリド =< 300 mg/dL
• 糖化ヘモグロビン (HbA1c) < 7.0%
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1によって評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります。

• 出産の可能性のある女性は、以前の子宮摘出術または閉経（月経活動のない連続した12か月と定義）を除き、7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。患者は、この研究中に妊娠したり授乳したりしてはなりません。 -出産の可能性のある女性は、インフォームドコンセントに署名した時点から90日（またはそれ以上、地域の表示で義務付けられている場合）まで、1つの非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を同時に使用することに同意する必要があります[例: United Surgical Partners International (USPI)、製品特性の概要 (SmPC) など;]) 治験薬の最終投与後;または真の禁欲を実践することに同意します。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。男性患者、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても（精管切除後の状態）、

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から120日後まで、非常に効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
  • 異性間性交を完全に控えることに同意する
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 経口薬を飲み込む能力

除外基準:

• -4週間以内に化学療法または放射線療法を受けた患者（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間） 研究に参加する前、または4週間以上前に投与された薬剤によるグレード1の有害事象に回復していない患者
• 他の治験薬を投与されている患者
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。
• -MLN0128（TAK-228）またはziv-アフリベルセプトと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 活動性感染症を含む制御されていない併発疾患
• MLN0128 (TAK-228) および ziv-aflibercept は催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 MLN0128 (TAK-228) および ziv-アフリベルセプトによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクがあるため、母親が MLN0128 (TAK-228) および ziv で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 -アフリベルセプト;これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• -既知のヒト免疫不全ウイルス感染症の患者は、研究に登録されるべきではありません
• -28日以内の腹部瘻、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍の病歴、または以前の胃腸（GI）手術による吸収不良の症状またはMLN0128（TAK-228）の吸収を変化させる可能性のあるGI疾患
• -過去6か月以内のニューヨーク心臓協会クラスIII以上のうっ血性心不全、または制御されていない高脂血症（コレステロール> 300 mg / dl;脂質低下剤にもかかわらず、トリグリセリドは正常値の2.5 X上限[ULN]）過去3か月以内
• 最良の医学的管理またはヘモグロビン (Hb)A1c > 7% として定義される糖尿病の管理が不十分であるにもかかわらず、コントロールされていない糖尿病 (空腹時血清グルコース > 130 mg/dl)。 -コルチコステロイド投与による一過性耐糖能障害の病歴を持つ被験者は、他のすべての包含/除外基準が満たされている場合、この研究で許可されます
• -血圧として定義される制御されていない高血圧の病歴 > 150/95 mmHg、または拡張期血圧が90 mmHg未満の場合の収縮期血圧> 180 mmHg、研究登録前の3か月以内の別々の日に少なくとも2回の繰り返し測定
• 尿タンパクは、ディップスティックまたは尿分析によってスクリーニングする必要があります。 -タンパク尿> 1+または尿タンパク：クレアチニン比> 1.0の場合、24時間の尿タンパクを取得する必要があり、患者の登録にはレベルが2000 mg未満である必要があります
• -ワルファリンの不安定な用量での抗凝固療法を受けている患者および/または治療範囲外の国際標準化比（INR）（> 3） 薬物投与前の4週間以内
• -臨床的に重要な出血素因または基礎となる凝固障害、非治癒創傷の証拠

• -研究に参加する前の過去6か月以内の次のいずれかの履歴：

  • 治療を必要とする狭心症や動脈血行再建術を含む虚血性心筋イベント
  • 一過性脳虚血発作（TIA）および動脈血行再建術を含む虚血性脳血管イベント
  • -強心サポート（ジゴキシンを除く）または深刻な（制御されていない）心臓不整脈（心房粗動/細動、心室細動または心室頻脈を含む）の必要性
  • リズムをコントロールするためのペースメーカーの配置
  • 肺塞栓症

• -研究登録時の重大な活動性心血管疾患または肺疾患には、以下が含まれます。

  • コントロールされていない高血圧 (すなわち、収縮期血圧 > 150 mm Hg、拡張期血圧 > 95 mm Hg)
  • 肺高血圧症
  • -制御されていない喘息または酸素（O2）飽和度が室内空気のパルスオキシメトリーで90％未満
  • 重大な弁膜症;医学的介入による症状管理とは無関係の画像検査による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴
  • 医学的に重要な（症候性）徐脈
  • -埋め込み型心臓除細動器を必要とする不整脈の病歴
• レート補正された QT 間隔 (QTc) のベースライン延長 (例: 480 ミリ秒を超える QTc 間隔の繰り返しの実証、または先天性 QT 延長症候群の病歴、または torsades de pointes)
• 研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況
• -MLN0128（TAK-228）の最初の投与前に30日以内にビスフォスフォネートによる治療を開始しました;ビスフォスフォネートの同時使用は、MLN0128 (TAK-228) の初回投与の少なくとも 30 日前にビスフォスフォネートが開始された場合にのみ許可されます。
• -治験薬の初回投与前7日以内にプロトンポンプ阻害剤（PPI）を服用している患者、または治験全体を通してPPIによる治療が必要な患者または治験薬の初回投与から24時間以内にH2受容体拮抗薬を服用している患者
• -B型肝炎表面抗原陽性の既知の病歴、または既知の病歴または活動性C型肝炎感染が疑われる患者は、研究に登録されるべきではありません