Sapanisertib és Ziv-Aflibercept visszatérő szilárd daganatos betegek kezelésében, amelyek áttétesek vagy műtéttel nem távolíthatók el

Bevételi kritériumok:

• Előrehaladott vagy metasztatikus rákban szenvedő betegek, amelyek nem reagálnak a standard terápiára, vagy a szokásos terápia után kiújultak; a betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganatban kell lenniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek standard gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak
• Az expanziós csoportba bevont betegeknek biopsziás betegségben kell szenvedniük; hasnyálmirigy-neuroendokrin daganatban vagy petefészekrákban szenvedő betegeket kedvezményesen vonják be a dóziskiterjesztési kohorsz során
• A betegeknek >= 4 héttel túl kell lenniük bármely kemoterápia, egyéb vizsgálati terápia, hormonális, biológiai, célzott szerek vagy sugárkezelés kezelésén, és minden egyes toxicitás esetében fel kell gyógyulniuk a =< 1. fokozatú toxicitásra vagy a korábbi kiindulási értékre; Kivétel: a betegek palliatív, kis dózisú sugárkezelést kaphattak a végtagokra 1-4 héttel a kezelés előtt, feltéve, hogy a medence, a szegycsont, a lapocka, a csigolyák vagy a koponya nem szerepelt a sugárterápia területén
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát
• Éhgyomri szérum glükóz = < 130 mg/dl
• Éhgyomri trigliceridek = < 300 mg/dl
• Glikozilált hemoglobin (HbA1c) < 7,0%
• A betegeknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint

• Fogamzóképes korú nőknek 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet KELL végezniük, kivéve, ha korábban volt méheltávolítás vagy menopauza (a definíció szerint 12 egymást követő hónap menstruációs aktivitás nélkül); a betegek nem eshetnek teherbe és nem szoptathatnak a vizsgálat ideje alatt; a fogamzóképes korú nőknek egyidejűleg 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert kell alkalmazniuk a beleegyezés aláírásától számított 90 napig (vagy tovább, a helyi címkézés szerint). [pl. United Surgical Partners International (USPI), Alkalmazási előírás (SmPC) stb.;]) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után; vagy beleegyezik a valódi önmegtartóztatás gyakorlásába; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik:

  • beleegyezik abba, hogy rendkívül hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig, vagy
  • Fogadja el, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való bekapcsolódást megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél korábban alkalmazott szerek miatti =< 1. fokozatú mellékhatásokból
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az MLN0128-hoz (TAK-228) vagy ziv-aflibercepthez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve az aktív fertőzést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az MLN0128 (TAK-228) és a ziv-aflibercept olyan szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást fejtenek ki; mivel az anya MLN0128-cal (TAK-228) és ziv-aflibercepttel történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát MLN0128-cal (TAK-228) és ziv-val kezelik. -aflibercept; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Az ismerten humán immunhiány vírusfertőzésben szenvedő betegeket nem kell bevonni a vizsgálatba
• Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog a kórtörténetében 28 napon belül, vagy olyan felszívódási zavarok, amelyek korábban gastrointestinalis (GI) műtét vagy GI-betegség miatt alakultak ki, ami megváltoztathatja az MLN0128 (TAK-228) felszívódását
• New York Heart Association III. osztályú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség az elmúlt 6 hónapban vagy nem kontrollált hiperlipidémia (koleszterin > 300 mg/dl; triglicerid 2,5-szerese a normál felső határának [ULN] a lipidcsökkentő szer ellenére) az elmúlt 3 hónapban
• Nem kontrollált cukorbetegség (éhgyomri szérum glükóz > 130 mg/dl) a legjobb orvosi kezelés ellenére vagy rosszul kontrollált diabetes mellitus, amelyet hemoglobin (Hb)A1c > 7% definíció szerint határoztak meg; a kortikoszteroid adása miatt átmeneti glükóz intoleranciával rendelkező alanyok is részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha az összes többi felvételi/kizárási kritérium teljesül
• A kórelőzményben előforduló nem kontrollált magas vérnyomás, mint 150/95 Hgmm feletti vérnyomás vagy 180 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás, ha a diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm, a vizsgálatba való felvételt megelőző 3 hónapon belül legalább 2 megismételt meghatározással, külön napokon
• A vizelet fehérjét mérőpálcával vagy vizeletelemzéssel kell szűrni; proteinuria > 1 vagy vizeletfehérje esetén: kreatinin arány > 1,0, 24 órás vizeletfehérjét kell nyerni, és a szintnek < 2000 mg-nak kell lennie a betegfelvételhez
• Olyan betegek, akik instabil dózisú warfarinnal antikoaguláns kezelésben részesülnek és/vagy a terápiás tartományon kívüli nemzetközi normalizált arány (INR) (> 3) a gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül
• Klinikailag jelentős vérzéses diathesis vagy mögöttes koagulopátia bizonyítéka, nem gyógyuló seb

• A tanulmányba való belépés előtti elmúlt 6 hónapban a következők bármelyike:

  • Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA) és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
  • Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
  • Tüdőembólia

• Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség a vizsgálatba való belépés időpontjában, beleértve:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm)
  • Pulmonális hipertónia
  • Kontrollálatlan asztma vagy oxigén (O2) telítettség < 90% pulzoximetriával szobalevegőn
  • Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből
  • Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia
  • A kórtörténetben beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia
• A frekvencia-korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása (pl. 480 milliszekundumnál hosszabb QTc-intervallum ismételt kimutatása, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy torsades de pointes a kórtörténetben)
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
• az MLN0128 (TAK-228) első beadása előtt kevesebb mint 30 nappal megkezdték a biszfoszfonát-kezelést; a biszfoszfonát egyidejű alkalmazása csak akkor megengedett, ha a biszfoszfonát kezelést legalább 30 nappal az MLN0128 (TAK-228) első beadása előtt kezdték meg.
• Azok a betegek, akik protonpumpa-gátlót (PPI) szednek a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 napon belül, vagy akiknek PPI-kezelésre van szükségük a vizsgálat során, vagy akik H2-receptor antagonistát szednek a vizsgált gyógyszer első adagját követő 24 órán belül
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B felületi antigén-pozitív, vagy akiknek az anamnézisében ismert, vagy aktív hepatitis C fertőzés gyanúja merült fel, nem vonhatók be a vizsgálatba.