Sapanisertib und Ziv-Aflibercept bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, die metastasiert sind oder nicht chirurgisch entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs, der gegenüber der Standardtherapie refraktär ist oder nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten hat; Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Patienten, die in die Expansionskohorte aufgenommen werden, müssen eine biopsierbare Krankheit haben; Patienten mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse oder Eierstockkrebs werden während der Dosiserweiterungskohorte bevorzugt aufgenommen
• Die Patienten müssen >= 4 Wochen nach der Behandlung mit einer Chemotherapie, einer anderen Prüftherapie, hormonellen, biologischen, zielgerichteten Wirkstoffen oder einer Strahlentherapie sein und sich auf eine Toxizität von =< Grad 1 oder einen früheren Ausgangswert für jede Toxizität erholt haben; Ausnahme: Patienten haben möglicherweise 1-4 Wochen vor dieser Therapie eine palliative Niedrigdosis-Strahlentherapie an den Gliedmaßen erhalten, vorausgesetzt, Becken, Brustbein, Schulterblätter, Wirbel oder Schädel wurden nicht in das Strahlentherapiefeld aufgenommen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Nüchtern-Serumglukose = < 130 mg/dL
• Nüchtern-Triglyceride = < 300 mg/dL
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) haben. 1.1

• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN innerhalb von 7 Tagen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben, es sei denn, es gab eine vorherige Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruationsaktivität); Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 90 Tagen (oder länger, je nach lokaler Kennzeichnung) anzuwenden [z. B. United Surgical Partners International (USPI), Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) usw.]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments; oder zustimmen, wahre Abstinenz zu praktizieren; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, oder
  • Stimmen Sie zu, auf heterosexuellen Verkehr vollständig zu verzichten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht von unerwünschten Ereignissen =< Grad 1 erholt haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN0128 (TAK-228) oder ziv-Aflibercept zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich aktiver Infektion
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MLN0128 (TAK-228) und ziv-Aflibercept Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; Da nach der Behandlung der Mutter mit MLN0128 (TAK-228) und ziv-Aflibercept ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MLN0128 (TAK-228) und ziv behandelt wird -aflibercept; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden
• Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominaler Abszess in der Anamnese innerhalb von 28 Tagen oder Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation (GI) oder einer GI-Erkrankung, die die Resorption von MLN0128 (TAK-228) verändern können
• Dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder höher der New York Heart Association innerhalb der letzten 6 Monate oder unkontrollierte Hyperlipidämie (Cholesterin > 300 mg/dl; Triglycerid 2,5 x Obergrenze des Normalwerts [ULN] trotz Lipidsenker) innerhalb der letzten 3 Monate
• Unkontrollierter Diabetes (Nüchtern-Serumglukose > 130 mg/dl) trotz bester medizinischer Behandlung oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als Hämoglobin (Hb)A1c > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund der Verabreichung von Kortikosteroiden sind in dieser Studie zugelassen, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
• Vorgeschichte von unkontrollierter Hypertonie, definiert als Blutdruck > 150/95 mmHg oder systolischer Blutdruck > 180 mmHg bei diastolischem Blutdruck < 90 mmHg, an mindestens 2 wiederholten Bestimmungen an verschiedenen Tagen innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschluss
• Das Protein im Urin sollte mit einem Teststreifen oder einer Urinanalyse untersucht werden; bei Proteinurie > 1+ oder Protein im Urin: Kreatininverhältnis > 1,0, Protein im 24-Stunden-Urin sollte erhalten werden und der Wert sollte < 2000 mg für die Patientenaufnahme sein
• Patienten unter Antikoagulanzientherapie mit instabiler Warfarin-Dosis und/oder mit einer international normalisierten Ratio (INR) außerhalb des therapeutischen Bereichs (> 3) innerhalb von 4 Wochen vor der Arzneimittelverabreichung
• Anzeichen einer klinisch signifikanten blutenden Diathese oder einer zugrunde liegenden Koagulopathie, nicht heilende Wunde

• Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt:

  • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
  • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) und Arterienrevaskularisationsverfahren
  • Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
  • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
  • Lungenembolie

• Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 150 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
  • Pulmonale Hypertonie
  • Unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoffsättigung (O2) < 90 % durch Pulsoximetrie an Raumluft
  • Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung, unabhängig von der Symptomkontrolle durch medizinische Intervention oder Klappenersatz in der Anamnese
  • Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
  • Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
• Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de Pointes)
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• die Behandlung mit Bisphosphonaten weniger als 30 Tage vor der ersten Verabreichung von MLN0128 (TAK-228) begonnen haben; Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten ist nur zulässig, wenn mit der Bisphosphonatbehandlung mindestens 30 Tage vor der ersten Verabreichung von MLN0128 (TAK-228) begonnen wurde.
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Protonenpumpenhemmer (PPI) einnehmen oder die während der gesamten Studie eine Behandlung mit PPI benötigen, oder Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments H2-Rezeptorantagonisten einnehmen
• Patienten mit bekannter Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiver Vorgeschichte oder bekannter Vorgeschichte oder vermuteter aktiver Hepatitis-C-Infektion dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden