Sapanisertib a Ziv-Aflibercept v léčbě pacientů s recidivujícími solidními nádory, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s pokročilým nebo metastatickým karcinomem, který je refrakterní na standardní léčbu nebo relabuje po standardní léčbě; pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti zařazení do expanzní kohorty musí mít onemocnění biopsií; během kohorty s expanzí dávky budou přednostně zařazováni pacienti s neuroendokrinními nádory pankreatu nebo rakovinou vaječníků
• Pacienti musí být >= 4 týdny po léčbě jakékoli chemoterapie, jiné hodnocené terapie, hormonální, biologické, cílené léčby nebo radioterapie a musí se zotavit na =< stupeň 1 toxicity nebo předchozí výchozí hodnoty pro každou toxicitu; výjimka: pacienti mohli podstoupit paliativní nízkodávkovou radioterapii končetin 1-4 týdny před touto terapií za předpokladu, že pánev, hrudní kost, lopatky, obratle nebo lebka nebyly zahrnuty do pole radioterapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Sérová glukóza nalačno =< 130 mg/dl
• Triglyceridy nalačno =< 300 mg/dl
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Pacienti musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1

• Ženy ve fertilním věku MUSÍ mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů, pokud nebyla provedena hysterektomie nebo menopauza (definovaná jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruační aktivity); pacientky by během této studie neměly otěhotnět ani kojit; ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou používat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to nařizuje místní označení). [např. United Surgical Partners International (USPI), Souhrn údajů o přípravku (SmPC) atd.;]) po poslední dávce studovaného léku; nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:

  • souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo
  • Souhlaste s úplným zdržením se heterosexuálního styku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neupravili na =< stupeň 1 nežádoucích účinků v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN0128 (TAK-228) nebo ziv-aflibercept
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně aktivní infekce
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MLN0128 (TAK-228) a ziv-aflibercept jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky pomocí MLN0128 (TAK-228) a ziv-aflibercept, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MLN0128 (TAK-228) a ziv -aflibercept; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Do studie nemají být zařazeni pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů nebo projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace nebo GI onemocnění, které mohou změnit absorpci MLN0128 (TAK-228)
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo vyšší podle New York Heart Association během posledních 6 měsíců nebo nekontrolovaná hyperlipidémie (cholesterol > 300 mg/dl; triglyceridy 2,5násobek horní hranice normálu [ULN] navzdory látce snižující hladinu lipidů) během posledních 3 měsíců
• Nekontrolovaný diabetes (glukóza v séru nalačno > 130 mg/dl) navzdory nejlepšímu léčebnému postupu nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako hemoglobin (Hb)A1c > 7 %; jedinci s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů jsou do této studie povoleni, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení
• Anamnéza nekontrolované hypertenze, definované jako krevní tlak > 150/95 mmHg, nebo systolický krevní tlak > 180 mmHg při diastolickém krevním tlaku < 90 mmHg, při nejméně 2 opakovaných stanoveních v různé dny během 3 měsíců před zařazením do studie
• Protein v moči by měl být vyšetřen měrkou nebo analýzou moči; pro proteinurii > 1+ nebo poměr bílkovin v moči: kreatininu > 1,0 by měl být získán protein v moči za 24 hodin a hladina by měla být < 2000 mg pro zařazení pacienta
• Pacienti na antikoagulační léčbě s nestabilní dávkou warfarinu a/nebo s mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) (> 3) mimo terapeutické rozmezí během 4 týdnů před podáním léku
• Důkaz klinicky významné krvácivé diatézy nebo základní koagulopatie, nehojící se rána

• Anamnéza některého z následujících onemocnění během posledních 6 měsíců před vstupem do studia:

  • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
  • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) a procedur revaskularizace tepen
  • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
  • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
  • Plicní embolie

• Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění v době vstupu do studie, včetně:

  • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 150 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
  • Plicní Hypertenze
  • Nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem (O2) < 90 % pomocí pulzní oxymetrie na vzduchu v místnosti
  • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
  • Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
  • Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
• Základní prodloužení intervalu QT s korekcí rychlosti (QTc) (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Zahájili jste léčbu bisfosfonáty méně než 30 dnů před prvním podáním MLN0128 (TAK-228); Současné užívání bisfosfonátů je povoleno pouze v případě, že bisfosfonáty byly zahájeny alespoň 30 dní před prvním podáním MLN0128 (TAK-228)
• Pacienti, kteří užívají inhibitor protonové pumpy (PPI) během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku nebo kteří vyžadují léčbu PPI během studie nebo ti, kteří užívají antagonisty H2 receptoru do 24 hodin od první dávky studovaného léku
• Pacienti se známou anamnézou pozitivního povrchového antigenu hepatitidy B nebo se známou anamnézou nebo s podezřením na aktivní infekci hepatitidy C nemají být do studie zařazeni