Сапанисертиб и Зив-Афлиберцепт в лечении пациентов с рецидивирующими солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты с распространенным или метастатическим раком, рефрактерным к стандартной терапии или с рецидивом после стандартной терапии; пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны
• Пациенты, включенные в группу расширения, должны иметь заболевание, поддающееся биопсии; во время когорты увеличения дозы будет предпочтительно включаться пациенты с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы или раком яичников.
• Пациентам должно быть >= 4 недели после лечения любой химиотерапией, другой экспериментальной терапией, гормональной, биологической, таргетной или лучевой терапией, и они должны восстановиться до =< степени токсичности 1 или предыдущего исходного уровня для каждой токсичности; исключение: пациенты могли получить паллиативную низкодозную лучевую терапию конечностей за 1-4 недели до этой терапии при условии, что таз, грудина, лопатки, позвонки или череп не были включены в поле лучевой терапии
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы для учреждения ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше нормы для учреждения
• Глюкоза сыворотки натощак = < 130 мг/дл
• Триглицериды натощак = < 300 мг/дл
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7,0%
• Пациенты должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.

• Женщины детородного возраста ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 7 дней, за исключением предшествующей гистерэктомии или менопаузы (определяемой как отсутствие менструальной активности в течение 12 месяцев подряд); пациенты не должны беременеть или кормить грудью во время этого исследования; женщины детородного возраста должны дать согласие на использование 1 высокоэффективного метода контрацепции и 1 дополнительного эффективного (барьерного) метода одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка). [например, United Surgical Partners International (USPI), Сводка характеристик продукта (SmPC) и т. д.;]) после последней дозы исследуемого препарата; или согласиться практиковать истинное воздержание; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласен практиковать высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Согласитесь полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способность проглатывать пероральные препараты

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не выздоровел до = < нежелательных явлений степени 1 из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с MLN0128 (TAK-228) или зив-афлиберцептом
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая активную инфекцию
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что MLN0128 (TAK-228) и зив-афлиберцепт являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MLN0128 (TAK-228) и зив-афлиберцептом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MLN0128 (ТАК-228) и зив-афлиберцептом. -афлиберцепт; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с подтвержденной инфекцией вирусом иммунодефицита человека не должны быть включены в исследование.
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней или проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут изменить абсорбцию MLN0128 (TAK-228)
• Застойная сердечная недостаточность класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение последних 6 месяцев или неконтролируемая гиперлипидемия (холестерин > 300 мг/дл; уровень триглицеридов в 2,5 раза выше верхней границы нормы [ВГН], несмотря на гиполипидемический препарат) в течение последних 3 месяцев
• Неконтролируемый диабет (глюкоза в сыворотке натощак > 130 мг/дл), несмотря на лучшее медикаментозное лечение, или плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гемоглобин (Hb)A1c > 7%; субъекты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов допускаются к участию в этом исследовании, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия в анамнезе, определяемая как артериальное давление > 150/95 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. при диастолическом артериальном давлении < 90 мм рт. ст., как минимум при 2 повторных определениях в отдельные дни в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Белок в моче следует проверять с помощью тест-полоски или анализа мочи; для протеинурии > 1+ или белка в моче: коэффициент креатинина > 1,0, белок мочи должен быть получен за 24 часа, а уровень должен быть < 2000 мг для включения пациента в исследование.
• Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, с нестабильной дозой варфарина и/или с выходом за пределы терапевтического диапазона международного нормализованного отношения (МНО) (> 3) в течение 4 недель до введения препарата
• Признаки клинически значимого геморрагического диатеза или сопутствующей коагулопатии, незаживающая рана

• История любого из следующего в течение последних 6 месяцев до начала исследования:

  • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и процедуры реваскуляризации артерий
  • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
  • Установка кардиостимулятора для контроля ритма
  • Легочная эмболия

• Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание на момент включения в исследование, в том числе:

  • Неконтролируемое высокое артериальное давление (например, систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
  • Легочная гипертензия
  • Неконтролируемая астма или насыщение кислородом (O2) < 90% по данным пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  • Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
  • Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
  • История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
• Исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc> 480 миллисекунд, или история врожденного синдрома удлиненного интервала QT, или torsades de pointes)
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Начали лечение бисфосфонатами менее чем за 30 дней до первого введения MLN0128 (TAK-228); одновременное использование бисфосфонатов разрешено только в том случае, если бисфосфонаты были начаты по крайней мере за 30 дней до первого введения MLN0128 (TAK-228)
• Пациенты, которые принимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата или которым требуется лечение ИПП на протяжении всего исследования, или те, кто принимает антагонисты Н2-рецепторов в течение 24 часов после приема первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты с известной историей поверхностного антигена гепатита В или известной историей или подозрением на активную инфекцию гепатита С не должны быть включены в исследование.