Sapanisertib och Ziv-Aflibercept vid behandling av patienter med återkommande solida tumörer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter med avancerad eller metastaserande cancer som är refraktär mot standardterapi eller återfall efter standardterapi; patienter måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter inskrivna i expansionskohorten måste ha biopsierbar sjukdom; det kommer att föredras inskrivning av patienter med pankreatiska neuroendokrina tumörer eller äggstockscancer under dosexpansionskohorten
• Patienterna måste vara >= 4 veckor efter behandling av någon kemoterapi, annan undersökningsterapi, hormonella, biologiska, målinriktade medel eller strålbehandling och måste ha återhämtat sig till =< grad 1 toxicitet eller tidigare baslinje för varje toxicitet; undantag: patienter kan ha fått palliativ lågdos strålbehandling mot armar och ben 1-4 veckor före denna behandling förutsatt att bäcken, bröstben, skulderblad, kotor eller skalle inte ingick i strålbehandlingsområdet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Fastande serumglukos =< 130 mg/dL
• Fastande triglycerider =< 300 mg/dL
• Glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Patienter måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1

• Kvinnor i fertil ålder MÅSTE ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar om inte tidigare hysterektomi eller klimakteriet (definierat som 12 månader i följd utan menstruationsaktivitet); patienter ska inte bli gravida eller amma under denna studie; kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar (eller längre, enligt lokal märkning [t.ex. United Surgical Partners International (USPI), sammanfattning av produktegenskaper (SmPC), etc.]) efter den sista dosen av studieläkemedlet; eller gå med på att utöva sann avhållsamhet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:

  • Gå med på att använda högeffektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller
  • Gå med på att helt avstå från heterosexuellt samlag
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Förmåga att svälja orala mediciner

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig till =< grad 1 biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MLN0128 (TAK-228) eller ziv-aflibercept
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive aktiv infektion
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom MLN0128 (TAK-228) och ziv-aflibercept är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med MLN0128 (TAK-228) och ziv-aflibercept, bör amningen avbrytas om modern behandlas med MLN0128 (TAK-228) och ziv -aflibercept; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter med känd humant immunbristvirusinfektion ska inte inkluderas i studien
• Historik med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar eller manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation eller GI-sjukdom som kan förändra absorptionen av MLN0128 (TAK-228)
• New York Heart Association klass III eller högre kongestiv hjärtsvikt under de senaste 6 månaderna eller okontrollerad hyperlipidemi (kolesterol > 300 mg/dl; triglycerid 2,5 X övre normalgräns [ULN] trots lipidsänkande medel) under de senaste 3 månaderna
• Okontrollerad diabetes (fastande serumglukos > 130 mg/dl) trots bästa medicinska behandling eller dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som hemoglobin (Hb)A1c > 7 %; försökspersoner med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider är tillåtna i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda
• Historik med okontrollerad hypertoni, definierad som blodtryck > 150/95 mmHg, eller systoliskt blodtryck > 180 mmHg när diastoliskt blodtryck < 90 mmHg, vid minst 2 upprepade bestämningar på olika dagar inom 3 månader före studieregistrering
• Urinprotein bör screenas med mätsticka eller urinanalys; för proteinuri > 1+ eller urinprotein: kreatininkvot > 1,0, 24-timmars urinprotein bör erhållas och nivån bör vara < 2000 mg för patientinskrivning
• Patienter som behandlas med antikoagulantia med instabil dos warfarin och/eller som har ett internationellt normaliserat förhållande utanför det terapeutiska intervallet (INR) (> 3) inom 4 veckor före läkemedelsadministrering
• Bevis på kliniskt signifikant blödande diates eller underliggande koagulopati, icke-läkande sår

• Historik om något av följande under de senaste 6 månaderna före studiestart:

  • Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive transient ischemisk attack (TIA) och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
  • Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
  • Lungemboli

• Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom vid tidpunkten för studiestart, inklusive:

  • Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck > 150 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
  • Pulmonell hypertoni
  • Okontrollerad astma eller syre (O2) mättnad < 90 % genom pulsoximetri på rumsluft
  • Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
  • Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
  • Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
• Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• ha påbörjat behandling med bisfosfonater mindre än 30 dagar före den första administreringen av MLN0128 (TAK-228); Samtidig användning av bisfosfonater är endast tillåten om bisfosfonatet påbörjades minst 30 dagar före den första administreringen av MLN0128 (TAK-228)
• Patienter som tar protonpumpshämmare (PPI) inom 7 dagar innan de får den första dosen av studieläkemedlet eller som behöver behandling med PPI under hela studien eller de som tar H2-receptorantagonister inom 24 timmar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter med känd historia av hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd historia eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion ska inte inkluderas i studien