Sapanisertib et Ziv-Aflibercept dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides récurrentes métastatiques ou ne pouvant être retirées par chirurgie

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un cancer avancé ou métastatique réfractaire au traitement standard ou en rechute après un traitement standard ; les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients inscrits dans la cohorte d'expansion doivent avoir une maladie biopsiable ; il y aura un recrutement préférentiel des patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques ou de cancer de l'ovaire au cours de la cohorte d'expansion de la dose
• Les patients doivent être >= 4 semaines après le traitement de toute chimiothérapie, autre thérapie expérimentale, agents hormonaux, biologiques, ciblés ou radiothérapie, et doivent avoir récupéré =< toxicité de grade 1 ou valeur de référence précédente pour chaque toxicité ; exception : les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie palliative à faible dose des membres 1 à 4 semaines avant cette thérapie, à condition que le bassin, le sternum, les omoplates, les vertèbres ou le crâne n'aient pas été inclus dans le domaine de la radiothérapie
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale OU clairance de la créatinine >= 60 ml/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Glycémie à jeun =< 130 mg/dL
• Triglycérides à jeun =< 300 mg/dL
• Hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 7,0 %
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1

• Les femmes en âge de procréer DOIVENT avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours, sauf hystérectomie ou ménopause antérieures (définies comme 12 mois consécutifs sans activité menstruelle); les patientes ne doivent pas devenir enceintes ou allaiter pendant cette étude ; les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode efficace supplémentaire (barrière), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus, comme l'exige l'étiquetage local [par exemple ; United Surgical Partners International (USPI), Résumé des caractéristiques du produit (SmPC), etc ;]) après la dernière dose du médicament à l'étude ; ou accepter de pratiquer une véritable abstinence ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capacité à avaler des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré jusqu'à des événements indésirables de grade 1 en raison d'agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN0128 (TAK-228) ou ziv-aflibercept
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection active
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MLN0128 (TAK-228) et le ziv-aflibercept sont des agents pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MLN0128 (TAK-228) et ziv-aflibercept, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MLN0128 (TAK-228) et ziv -aflibercept ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients atteints d'une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine ne doivent pas être inclus dans l'étude
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours ou de manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure ou à une maladie GI pouvant altérer l'absorption de MLN0128 (TAK-228)
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou supérieure de la New York Heart Association au cours des 6 derniers mois ou hyperlipidémie non contrôlée (cholestérol > 300 mg/dl ; triglycérides 2,5 X la limite supérieure de la normale [LSN] malgré un agent hypolipidémiant) au cours des 3 derniers mois
• Diabète non contrôlé (glycémie à jeun > 130 mg/dl) malgré la meilleure prise en charge médicale ou diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine (Hb)A1c > 7 % ; les sujets ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes sont admis dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis
• Antécédents d'hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle> 150/95 mmHg, ou une pression artérielle systolique> 180 mmHg lorsque la pression artérielle diastolique <90 mmHg, sur au moins 2 déterminations répétées à des jours différents dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude
• Les protéines urinaires doivent être recherchées par bandelette réactive ou analyse d'urine ; pour la protéinurie > 1+ ou les protéines urinaires : rapport de créatinine > 1,0, les protéines urinaires sur 24 heures doivent être obtenues et le taux doit être < 2 000 mg pour le recrutement des patients
• Patients sous traitement anticoagulant avec une dose instable de warfarine et/ou ayant un rapport international normalisé (INR) hors de la plage thérapeutique (> 3) dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament
• Preuve de diathèse hémorragique cliniquement significative ou de coagulopathie sous-jacente, plaie non cicatrisante

• Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée à l'étude :

  • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire (AIT) et procédures de revascularisation artérielle
  • Besoin d'assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
  • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
  • Embolie pulmonaire

• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante au moment de l'entrée à l'étude, y compris :

  • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 150 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
  • Hypertension pulmonaire
  • Asthme non contrôlé ou saturation en oxygène (O2) < 90 % par oxymétrie de pouls à l'air ambiant
  • Maladie valvulaire importante ; régurgitation sévère ou sténose par imagerie indépendante du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
  • Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
  • Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
• Allongement initial de l'intervalle QT à fréquence corrigée (QTc) (par ex. démonstration répétée d'intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital, ou de torsades de pointes)
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Avoir commencé un traitement avec des bisphosphonates moins de 30 jours avant la première administration de MLN0128 (TAK-228) ; l'utilisation simultanée de bisphosphonates n'est autorisée que si le bisphosphonate a été initié au moins 30 jours avant la première administration de MLN0128 (TAK-228)
• Patients qui prennent un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) dans les 7 jours avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ou qui nécessitent un traitement avec des IPP tout au long de l'essai ou ceux qui prennent des antagonistes des récepteurs H2 dans les 24 heures suivant la première dose du médicament à l'étude
• Les patients ayant des antécédents connus d'antigène de surface de l'hépatite B positif, ou des antécédents connus ou une suspicion d'hépatite C active ne doivent pas être inclus dans l'étude