Sapanisertib 和 Ziv-Aflibercept 治疗转移性或无法通过手术切除的复发性实体瘤患者

纳入标准：

• 标准疗法难治或标准疗法后复发的晚期或转移性癌症患者；患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 纳入扩展队列的患者必须患有活检疾病；在剂量扩展队列期间，将优先招募患有胰腺神经内分泌肿瘤或卵巢癌的患者
• 患者必须在接受任何化疗、其他研究性治疗、激素、生物、靶向药物或放疗后 >= 4 周，并且必须恢复到 =< 1 级毒性或每种毒性的先前基线；例外：如果骨盆、胸骨、肩胛骨、椎骨或颅骨不包括在放疗范围内，患者可能在该治疗前 1-4 周接受了四肢的姑息性低剂量放疗
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 预期寿命大于3个月
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 对于肌酐水平高于机构正常值的患者，肌酐 =< 1.5 x 机构正常上限或肌酐清除率 >= 60 mL/min
• 空腹血糖 =< 130 mg/dL
• 空腹甘油三酯 =< 300 mg/dL
• 糖化血红蛋白 (HbA1c) < 7.0%
• 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可评估或可测量的疾病

• 有生育能力的女性必须在 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，除非之前进行过子宫切除术或更年期（定义为连续 12 个月没有月经活动）；患者在接受本研究期间不应怀孕或哺乳；有生育能力的妇女必须同意从签署知情同意书到 90 天（或更长时间，根据当地标签规定）同时使用 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）方法[例如；联合外科合作伙伴国际 (USPI)、产品特性总结 (SmPC) 等；]) 最后一次研究药物给药后；或同意实行真正的禁欲；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管结扎术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 120 天内采取高效的屏障避孕措施，或
  • 同意完全放弃异性交往
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 吞咽口服药物的能力

排除标准：

• 进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因 4 周前给药药物未恢复至 =< 1 级不良事件的患者
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
• 归因于与 MLN0128 (TAK-228) 或 ziv-aflibercept 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括活动性感染
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 MLN0128 (TAK-228) 和 ziv-aflibercept 是具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受 MLN0128 (TAK-228) 和 ziv-aflibercept 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 MLN0128 (TAK-228) 和 ziv 治疗，则应停止母乳喂养-阿柏西普；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 患有已知人类免疫缺陷病毒感染的患者不得参加该研究
• 28 天内有腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史，或因既往胃肠道 (GI) 手术或可能改变 MLN0128 (TAK-228) 吸收的胃肠道疾病引起的吸收不良表现
• 最近 6 个月内纽约心脏协会 III 级或更高级别的充血性心力衰竭或最近 3 个月内未控制的高脂血症（胆固醇 > 300 mg/dl；甘油三酯 2.5 X 正常上限 [ULN]，尽管使用降脂剂）
• 尽管有最佳医疗管理或控制不佳的糖尿病定义为血红蛋白 (Hb)A1c > 7%，但仍未控制糖尿病（空腹血糖 > 130 mg/dl）；如果满足所有其他纳入/排除标准，则允许具有因皮质类固醇给药引起的短暂葡萄糖不耐受病史的受试者参加本研究
• 未控制的高血压史，定义为血压 > 150/95 mmHg，或收缩压 > 180 mmHg 而舒张压 < 90 mmHg，在研究登记前 3 个月内的不同日期至少重复测定 2 次
• 应通过试纸或尿液分析来筛查尿蛋白；对于蛋白尿 > 1+ 或尿蛋白：肌酐比值 > 1.0，应获得 24 小时尿蛋白，并且该水平应 < 2000 mg 用于患者入组
• 用药前 4 周内接受华法林剂量不稳定和/或国际标准化比值 (INR) (> 3) 超出治疗范围的抗凝治疗的患者
• 有临床意义的出血素质或潜在凝血障碍、未愈合伤口的证据

• 在进入研究之前的最后 6 个月内有以下任何一项的历史：

  • 缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术
  • 缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 和动脉血运重建手术
  • 需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速）
  • 放置起搏器以控制节律
  • 肺栓塞

• 进入研究时患有严重的活动性心血管或肺部疾病，包括：

  • 不受控制的高血压（即收缩压 > 150 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）
  • 肺动脉高压
  • 不受控制的哮喘或氧 (O2) 饱和度 < 90%，通过室内空气脉搏血氧饱和度测定
  • 严重的瓣膜病；独立于通过医疗干预控制症状或瓣膜置换史的影像学严重反流或狭窄
  • 有医学意义的（有症状的）心动过缓
  • 需要植入式心脏除颤器的心律失常病史
• 率校正 QT 间期 (QTc) 的基线延长（例如 反复显示 QTc 间期 > 480 毫秒，或有先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史）
• 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 在首次施用 MLN0128 (TAK-228) 前不到 30 天开始使用双膦酸盐治疗；只有在首次使用 MLN0128 (TAK-228) 前至少 30 天开始使用双膦酸盐，才允许同时使用双膦酸盐
• 在接受首剂研究药物前 7 天内服用质子泵抑制剂 (PPI) 的患者或在整个试验期间需要使用 PPI 治疗的患者，或在首剂研究药物后 24 小时内服用 H2 受体拮抗剂的患者
• 已知乙型肝炎表面抗原阳性病史，或已知病史或疑似活动性丙型肝炎感染的患者不得参加该研究