Sapanisertib e Ziv-Aflibercept no tratamento de pacientes com tumores sólidos recorrentes que são metastáticos ou não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer avançado ou metastático refratário à terapia padrão ou com recidiva após a terapia padrão; os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que é metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes
• Os pacientes inscritos na coorte de expansão devem ter doença passível de biópsia; haverá inscrição preferencial de pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos ou câncer de ovário durante a coorte de expansão de dose
• Os pacientes devem estar >= 4 semanas após o tratamento de qualquer quimioterapia, outra terapia experimental, hormonal, biológica, agentes direcionados ou radioterapia, e devem ter recuperado para =< toxicidade de grau 1 ou linha de base anterior para cada toxicidade; exceção: os pacientes podem ter recebido radioterapia paliativa de baixa dose nos membros 1 a 4 semanas antes dessa terapia, desde que a pelve, o esterno, as escápulas, as vértebras ou o crânio não tenham sido incluídos no campo da radioterapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Glicemia sérica em jejum = < 130 mg/dL
• Triglicerídeos em jejum = < 300 mg/dL
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0%
• Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1

• As mulheres com potencial para engravidar DEVEM ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias, a menos que haja histerectomia ou menopausa (definida como 12 meses consecutivos sem atividade menstrual); as pacientes não devem engravidar ou amamentar durante este estudo; as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo; United Surgical Partners International (USPI), Resumo das Características do Produto (SmPC), etc;]) após a última dose do medicamento do estudo; ou concorda em praticar a verdadeira abstinência; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Concordar em abster-se completamente de relações heterossexuais
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capacidade de engolir medicamentos orais

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram para =< eventos adversos de grau 1 devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN0128 (TAK-228) ou ziv-aflibercept
• Doença intercorrente não controlada, incluindo infecção ativa
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque MLN0128 (TAK-228) e ziv-aflibercept são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MLN0128 (TAK-228) e ziv-aflibercept, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN0128 (TAK-228) e ziv -aflibercept; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana não devem ser incluídos no estudo
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias ou manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia ou doença GI que pode alterar a absorção de MLN0128 (TAK-228)
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou superior da New York Heart Association nos últimos 6 meses ou hiperlipidemia descontrolada (colesterol > 300 mg/dl; triglicérides 2,5 X limite superior do normal [LSN] apesar do agente hipolipemiante) nos últimos 3 meses
• Diabetes não controlado (glicemia de jejum > 130 mg/dl) apesar do melhor tratamento médico ou diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina (Hb)A1c > 7%; indivíduos com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides são permitidos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
• História de hipertensão não controlada, definida como pressão arterial > 150/95 mmHg, ou pressão arterial sistólica > 180 mmHg quando pressão arterial diastólica < 90 mmHg, em pelo menos 2 determinações repetidas em dias separados dentro de 3 meses antes da inscrição no estudo
• A proteína da urina deve ser rastreada por fita reagente ou análise de urina; para proteinúria > 1+ ou proteína na urina: taxa de creatinina > 1,0, proteína na urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 2.000 mg para inscrição do paciente
• Pacientes em terapia anticoagulante com dose instável de varfarina e/ou com relação internacional normalizada (INR) fora da faixa terapêutica (INR) (> 3) nas 4 semanas anteriores à administração do medicamento
• Evidência de diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia subjacente, ferida que não cicatriza

• História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo:

  • Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) e procedimentos de revascularização arterial
  • Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
  • Colocação de marcapasso para controle do ritmo
  • Embolia pulmonar

• Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa no momento da entrada no estudo, incluindo:

  • Pressão alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 150 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Hipertensão pulmonar
  • Asma não controlada ou saturação de oxigênio (O2) < 90% por oximetria de pulso em ar ambiente
  • Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
  • História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
• Prolongamento da linha de base do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome do QT longo congênito ou torsades de pointes)
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Ter iniciado o tratamento com bisfosfonatos menos de 30 dias antes da primeira administração de MLN0128 (TAK-228); o uso concomitante de bisfosfonatos só é permitido se o bisfosfonato foi iniciado pelo menos 30 dias antes da primeira administração de MLN0128 (TAK-228)
• Pacientes que estão tomando inibidor da bomba de prótons (IBP) dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo ou que necessitam de tratamento com IBPs durante o estudo ou aqueles que estão tomando antagonistas do receptor H2 dentro de 24 horas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes com histórico conhecido de antígeno de superfície de hepatite B positivo, ou histórico conhecido ou suspeita de infecção ativa por hepatite C não devem ser incluídos no estudo