Sapanisertib e Ziv-Aflibercept nel trattamento di pazienti con tumori solidi ricorrenti che sono metastatici o non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Pazienti con cancro avanzato o metastatico refrattario alla terapia standard o con recidiva dopo terapia standard; i pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti arruolati nella coorte di espansione devono avere una malattia biopsiabile; ci sarà l'arruolamento preferenziale di pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici o carcinoma ovarico durante la coorte di espansione della dose
• I pazienti devono essere >= 4 settimane oltre il trattamento di qualsiasi chemioterapia, altra terapia sperimentale, agenti ormonali, biologici, mirati o radioterapia e devono essere guariti a =< tossicità di grado 1 o al basale precedente per ciascuna tossicità; eccezione: i pazienti possono aver ricevuto radioterapia palliativa a basso dosaggio agli arti 1-4 settimane prima di questa terapia, a condizione che il bacino, lo sterno, le scapole, le vertebre o il cranio non fossero inclusi nel campo della radioterapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Glicemia a digiuno =< 130 mg/dL
• Trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) < 7,0%
• I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1

• Le donne in età fertile DEVONO sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni a meno che non siano state isterectomia o menopausa precedenti (definite come 12 mesi consecutivi senza attività mestruale); i pazienti non devono iniziare una gravidanza o allattare durante questo studio; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo (barriera) efficace aggiuntivo, allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo, come richiesto dall'etichettatura locale [ad esempio; United Surgical Partners International (USPI), Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), ecc;]) dopo l'ultima dose del farmaco in studio; o accettare di praticare la vera astinenza; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di deglutire farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi a =< eventi avversi di grado 1 dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN0128 (TAK-228) o ziv-aflibercept
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa infezione attiva
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MLN0128 (TAK-228) e ziv-aflibercept sono agenti con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MLN0128 (TAK-228) e ziv-aflibercept, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN0128 (TAK-228) e ziv -aflibercept; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota non devono essere arruolati nello studio
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni o manifestazioni di malassorbimento dovuto a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare l'assorbimento di MLN0128 (TAK-228)
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Heart Association III o superiore negli ultimi 6 mesi o iperlipidemia incontrollata (colesterolo > 300 mg/dl; trigliceridi 2,5 volte il limite superiore della norma [ULN] nonostante l'agente ipolipemizzante) negli ultimi 3 mesi
• Diabete non controllato (glicemia a digiuno > 130 mg/dl) nonostante la migliore gestione medica o diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina (Hb)A1c > 7%; i soggetti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi sono ammessi in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti
• Storia di ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa > 150/95 mmHg, o pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg quando pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg, in almeno 2 determinazioni ripetute in giorni separati entro 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Le proteine ​​urinarie devono essere valutate mediante dipstick o analisi delle urine; per proteinuria > 1+ o proteine ​​urinarie: rapporto della creatinina > 1,0, le proteine ​​urinarie delle 24 ore devono essere ottenute e il livello deve essere < 2000 mg per l'arruolamento dei pazienti
• Pazienti in terapia anticoagulante con dose instabile di warfarin e/o con rapporto internazionale normalizzato (INR) fuori dall'intervallo terapeutico (> 3) nelle 4 settimane precedenti la somministrazione del farmaco
• Evidenza di diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia sottostante, ferita che non guarisce

• Storia di uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio:

  • Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA) e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
  • Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
  • Embolia polmonare

• Malattia cardiovascolare o polmonare attiva significativa al momento dell'ingresso nello studio, tra cui:

  • Ipertensione incontrollata (cioè pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg)
  • Ipertensione polmonare
  • Asma incontrollata o saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante pulsossimetria nell'aria ambiente
  • Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
  • Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
• Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (ad es. dimostrazione ripetuta di intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta)
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Avere iniziato il trattamento con bifosfonati meno di 30 giorni prima della prima somministrazione di MLN0128 (TAK-228); l'uso concomitante di bifosfonati è consentito solo se il bifosfonato è stato iniziato almeno 30 giorni prima della prima somministrazione di MLN0128 (TAK-228)
• Pazienti che stanno assumendo un inibitore della pompa protonica (PPI) entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio o che richiedono un trattamento con PPI durante lo studio o coloro che stanno assumendo antagonisti del recettore H2 entro 24 ore dalla prima dose del farmaco in studio
• I pazienti con anamnesi nota di positività per l'antigene di superficie dell'epatite B, o anamnesi nota o sospetta infezione attiva da epatite C non devono essere arruolati nello studio