Sapanisertib en Ziv-Aflibercept bij de behandeling van patiënten met terugkerende solide tumoren die uitgezaaid zijn of niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten met gevorderde of gemetastaseerde kanker die refractair is voor standaardtherapie of terugvalt na standaardtherapie; patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten die zijn ingeschreven in het expansiecohort moeten een biopsiebare ziekte hebben; patiënten met neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier of eierstokkanker zullen bij voorkeur worden ingeschreven tijdens het dosisexpansiecohort
• Patiënten moeten >= 4 weken zijn verstreken na de behandeling van chemotherapie, andere experimentele therapie, hormonale, biologische, gerichte middelen of radiotherapie, en moeten hersteld zijn tot =< graad 1 toxiciteit of vorige baseline voor elke toxiciteit; uitzondering: patiënten kunnen 1-4 weken voor deze therapie palliatieve lage dosis radiotherapie van de ledematen hebben gekregen, op voorwaarde dat het bekken, het borstbeen, de schouderbladen, de wervels of de schedel niet in het radiotherapiegebied waren opgenomen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Nuchtere serumglucose =< 130 mg/dL
• Nuchtere triglyceriden =< 300 mg/dL
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 7,0%
• Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd MOETEN een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen, tenzij voorafgaande hysterectomie of menopauze (gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie); patiënten mogen tijdens deze studie niet zwanger worden of borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 extra effectieve (barrière) methode te gebruiken, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer, zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. United Surgical Partners International (USPI), Samenvatting van de productkenmerken (SmPC), etc;]) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel; of ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van zeer effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
  • Ga ermee akkoord om je volledig te onthouden van heteroseksuele omgang
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of degenen die niet zijn hersteld tot =< graad 1 bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN0128 (TAK-228) of ziv-aflibercept
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief actieve infectie
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MLN0128 (TAK-228) en ziv-aflibercept middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MLN0128 (TAK-228) en ziv-aflibercept, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN0128 (TAK-228) en ziv -aflibercept; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus mogen niet in het onderzoek worden opgenomen
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen of manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van MLN0128 (TAK-228) kan veranderen
• New York Heart Association klasse III of hoger congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden of ongecontroleerde hyperlipidemie (cholesterol > 300 mg/dl; triglyceride 2,5 x bovengrens van normaal [ULN] ondanks lipidenverlagend middel) in de afgelopen 3 maanden
• Ongecontroleerde diabetes (nuchtere serumglucose > 130 mg/dl) ondanks de beste medische behandeling of slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als hemoglobine (Hb)A1c > 7%; proefpersonen met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden zijn toegestaan ​​in dit onderzoek als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als bloeddruk > 150/95 mmHg, of systolische bloeddruk > 180 mmHg wanneer diastolische bloeddruk < 90 mmHg, op ten minste 2 herhaalde bepalingen op afzonderlijke dagen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek
• Urine-eiwit moet worden gescreend door middel van peilstok of urine-analyse; voor proteïnurie > 1+ of urine-eiwit:creatinine-ratio > 1,0, moet 24-uurs urine-eiwit worden verkregen en het niveau moet < 2000 mg zijn voor patiëntregistratie
• Patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen met een onstabiele dosis warfarine en/of met een internationale genormaliseerde ratio (INR) (> 3) buiten het therapeutisch bereik binnen de 4 weken voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel
• Bewijs van klinisch significante bloedingsdiathese of onderliggende coagulopathie, niet-genezende wond

• Geschiedenis van een van de volgende zaken in de laatste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie:

  • Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
  • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) en arteriële revascularisatieprocedures
  • Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
  • Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
  • Longembolie

• Significante actieve cardiovasculaire of longziekte op het moment van deelname aan het onderzoek, waaronder:

  • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 150 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg)
  • Pulmonale hypertensie
  • Ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) < 90% door pulsoximetrie op kamerlucht
  • Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
  • Medisch significante (symptomatische) bradycardie
  • Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
• Basislijnverlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes)
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Behandeling met bisfosfonaten is begonnen minder dan 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van MLN0128 (TAK-228); gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten is alleen toegestaan ​​als het bisfosfonaat ten minste 30 dagen vóór de eerste toediening van MLN0128 (TAK-228) is gestart
• Patiënten die protonpompremmers (PPI's) gebruiken binnen 7 dagen voordat ze de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen of die tijdens het onderzoek met PPI's moeten worden behandeld, of patiënten die H2-receptorantagonisten gebruiken binnen 24 uur na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositief, of een bekende voorgeschiedenis of vermoedelijke actieve hepatitis C-infectie mogen niet worden opgenomen in het onderzoek