Sapanisertib y Ziv-Aflibercept en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos recurrentes que son metastásicos o que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer avanzado o metastásico refractario a la terapia estándar o recidivante después de la terapia estándar; los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que es metastásica o irresecable y para la cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas
• Los pacientes inscritos en la cohorte de expansión deben tener enfermedad biopsiable; habrá inscripción preferencial de pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos o cáncer de ovario durante la cohorte de expansión de dosis
• Los pacientes deben estar >= 4 semanas más allá del tratamiento de cualquier quimioterapia, otra terapia en investigación, agentes hormonales, biológicos, dirigidos o radioterapia, y deben haberse recuperado a una toxicidad de grado =< 1 o al valor inicial previo para cada toxicidad; excepción: los pacientes pueden haber recibido radioterapia paliativa de dosis baja en las extremidades 1 a 4 semanas antes de esta terapia, siempre que la pelvis, el esternón, las escápulas, las vértebras o el cráneo no estuvieran incluidos en el campo de radioterapia
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Glucosa sérica en ayunas =< 130 mg/dL
• Triglicéridos en ayunas =< 300 mg/dL
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0 %
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1

• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días, a menos que hayan tenido una histerectomía previa o menopausia (definida como 12 meses consecutivos sin actividad menstrual); las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar durante este estudio; las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método adicional eficaz (barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según lo exija la etiqueta local). [por ejemplo, United Surgical Partners International (USPI), Resumen de las características del producto (SmPC), etc.]) después de la última dosis del fármaco del estudio; o aceptar practicar la verdadera abstinencia; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Capacidad para tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de =< eventos adversos de grado 1 debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN0128 (TAK-228) o ziv-aflibercept
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye infección activa
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MLN0128 (TAK-228) y ziv-aflibercept son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN0128 (TAK-228) y ziv-aflibercept, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN0128 (TAK-228) y ziv -aflibercept; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana no deben participar en el estudio.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días o manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa o enfermedad GI que puede alterar la absorción de MLN0128 (TAK-228)
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o superior de la New York Heart Association en los últimos 6 meses o hiperlipidemia no controlada (colesterol > 300 mg/dl; triglicéridos 2,5 veces el límite superior de lo normal [LSN] a pesar del agente reductor de lípidos) en los últimos 3 meses
• Diabetes no controlada (glucosa sérica en ayunas > 130 mg/dl) a pesar del mejor tratamiento médico o diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina (Hb)A1c > 7 %; los sujetos con antecedentes de intolerancia transitoria a la glucosa debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión
• Antecedentes de hipertensión no controlada, definida como presión arterial > 150/95 mmHg, o presión arterial sistólica > 180 mmHg cuando la presión arterial diastólica < 90 mmHg, en al menos 2 determinaciones repetidas en días separados dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• La proteína en la orina debe examinarse mediante tira reactiva o análisis de orina; para proteinuria > 1+ o proteína en orina: cociente de creatinina > 1,0, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 2000 mg para la inclusión de pacientes
• Pacientes en tratamiento anticoagulante con dosis inestable de warfarina y/o con un índice normalizado internacional (INR) fuera del rango terapéutico (> 3) en las 4 semanas previas a la administración del fármaco
• Evidencia de diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía subyacente, herida que no cicatriza

• Historial de cualquiera de los siguientes dentro de los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio:

  • Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
  • Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) y los procedimientos de revascularización arterial
  • Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
  • Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
  • Embolia pulmonar

• Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa en el momento del ingreso al estudio, que incluye:

  • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 150 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Hipertensión pulmonar
  • Asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) < 90% por pulsioximetría en aire ambiente
  • Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imágenes independientemente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
  • Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
  • Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
• Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito, o torsades de pointes)
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Haber iniciado tratamiento con bisfosfonatos menos de 30 días antes de la primera administración de MLN0128 (TAK-228); el uso simultáneo de bisfosfonatos solo se permite si el bisfosfonato se inició al menos 30 días antes de la primera administración de MLN0128 (TAK-228)
• Pacientes que estén tomando un inhibidor de la bomba de protones (IBP) dentro de los 7 días antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio o que requieran tratamiento con IBP durante todo el ensayo o aquellos que estén tomando antagonistas de los receptores H2 dentro de las 24 horas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Los pacientes con antecedentes conocidos de antígeno de superficie de hepatitis B positivo, o antecedentes conocidos o sospecha de infección activa por hepatitis C no deben inscribirse en el estudio.