Eculizumab i Shiga-toksin-relaterte hemolytiske og uremiske syndrom pediatriske pasienter - ECULISHU (ECULISHU)
Tidlig behandling med det monoklonale C5-antistoffet Eculizumab hos pediatriske pasienter berørt av Shiga-toksin-relatert hemolytisk og uremisk syndrom: En fase III prospektiv randomisert kontrollert terapeutisk studie versus placebo
Etterforskerne tar sikte på å utføre den første kontrollerte randomiserte prospektive studien ved bruk av ECZ i pediatrisk STEC-HUS. Dette er av stor interesse siden det fortsatt ikke finnes noen effektiv spesifikk terapi i den potensielt ødeleggende sykdommen.
Videre er publiserte data om bruk av ECZ i STEC-HUS kontroversielle, og reflekterer statistisk skjevhet i retrospektive eller ukontrollerte studier, og understreker dermed behovet for prospektive studier.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hemolytisk og uremisk syndrom (HUS), karakterisert ved trombocytopeni, hemolytisk anemi og akutt nyresvikt (ARF), rammer hovedsakelig barn yngre enn 5 år. Shiga-toksin (Stx)-relatert HUS (STEC-HUS) skyldes Stx-utskillende bakterier (hovedsakelig enterohemoragiske Escherichia Coli-stammer). Akutt fase av STEC-HUS er alvorlig med minst 50 % av de berørte barna som trenger dialyse, 20 % viser nevrologisk involvering og 5 % hjerteinvolvering. Dødeligheten kan nå 5 % i pediatriske serier, og langsiktige nyrefølger er rapportert hos minst 30 % av overlevende pasienter. Bortsett fra støttebehandling, har ingen spesifikk behandling (som plasmautveksling) bevist sin effekt i denne livstruende sykdommen.
Nylig har aktivering av komplementalternativveien (CAP) blitt demonstrert hos STEC-HUS-pasienter og eksperimentelle studier har fremhevet at Stx induserer CAP-aktivering på humane endotelceller og blodplate-leukocyttkomplekser, i tillegg til at dens direkte celletoksisitet induserer apoptose, både prosesser som ender opp i mikrovaskulatur trombose. CAP-aktivering har blitt demonstrert som årsaken til atypisk HUS (aHUS) og ECZ, et monoklonalt C5-antistoff, som hemmer dannelsen av terminal komplementkompleks (TCC), kan effektivt forhindre utvikling til nyresykdom i sluttstadiet hos aHUS-pasienter. I 2011, Lapeyraque et al. rapporterte dens mulige effekt hos 3 alvorlige STEC-HUS pediatriske pasienter. Likevel, i STEC-HUS, har ECZ kun blitt brukt i ukontrollerte studier, mest under det tyske utbruddet i 2011, med motstridende resultater. Tatt i betraktning mangelen på terapi for å forhindre livstruende komplikasjoner og nyrefølger i STEC-HUS og den logisk forventede effekten av ECZ, er kontrollerte studier obligatoriske. I rekrutteringssentre vil STEC-HUS-pasienter med ARF bli foreslått å melde seg på studiet med unntak av pasienter med multiorgan. Etter samtykke fra foreldrene vil pasienter bli randomisert til å motta enten ECZ eller en dekstrosebasert placebo på en enkelt blind måte. I henhold til pasientens kroppsvekt vil det være 3 til 5 injeksjoner på dag (D) 0, D7, D14, D21 og D28. Avhengig av lengden på innledende sykehusopphold kan pasienter ha de resterende injeksjonene på dagavdelingen til rekrutteringssenteret. Dosering av ECZ vil være basert på tidligere studier med ECZ hos pediatriske aHUS-pasienter. Vi designet en enkelt blindet studie fordi pasienter behandlet med placebo som vil utvikle alvorlig multiorganinvolvering vil bli byttet til ECZ-armen. ECZ eller placebo vil bli administrert intravenøst som en 30-minutters injeksjon. Hos pasienter som får hemodialyse, vil ECZ-injeksjon bli utført etter en dialysesesjon. Før første injeksjon vil pasientene få en tetravalent meningokokkvaksine og en oral antibiotikaprofylakse som fortsettes inntil 14 dager etter siste injeksjon.
Dette er en enkelt blindet, fase III, randomisert, multisenterkontrollert versus placebo klinisk studie av eculizumab hos STEC-HUS-pasienter.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Amiens, Frankrike, 80054
- University Hospital
-
Angers, Frankrike, 49100
- University Hospital
-
Besançon, Frankrike, 25030
- University Hospital
-
Bordeaux, Frankrike, 33000
- Pellegrin Hospital
-
Brest, Frankrike, 29609
- Morvan Hospital
-
Grenoble, Frankrike, 60107
- University Hospital
-
Lille, Frankrike, 59037
- Jeanne de Flandre Hospital
-
Limoges, Frankrike, 87000
- Mother and Child Hospital
-
Lyon, Frankrike, 69500
- Women, Mother and Child Hospital
-
Marseille, Frankrike
- La Timone Hospital
-
Montpellier, Frankrike, 34295
- University Hospital
-
Nantes, Frankrike, 44000
- Mother and Child Hospital
-
Paris, Frankrike, 75019
- Robert Debre Hospital
-
Paris, Frankrike, 75743
- Necker Hospital
-
Paris, Frankrike, 75571
- Trousseau Hospital
-
Rennes, Frankrike, 35056
- Anne de Bretagne University Hospital
-
Toulouse, Frankrike, 31059
- Purpan Children Hospital
-
Tours, Frankrike, 37044
- Clocheville Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pediatrisk pasient (1 måned-18 år)
- Berørt av STEC-HUS definert av:
- Trombocytopeni (<150 000/mm3)
- Mekanisk hemolytisk anemi (hemoglobin < 10 g/dL, haptoglobin <LLN, laktatdehydrogenase (LDH) > øvre normalgrense (ULN) og/eller bilirubin > ULN, tilstedeværelse av schizocytter)
- ARF definert av en estimert Schwartz 2009 kreatininclearance <75ml/min/1,73m²
- Med prodromal diaré og/eller tilstedeværelse av en enterohemoragisk stamme av Escherichia Coli og/eller identifisering av Stx 1- eller 2-genene i avføringsprøven eller endetarmsprøven
- Skriftlig samtykke fra de 2 foreldrene
- Kvinnelige pasienter i fertil alder må praktisere et effektivt, pålitelig og medisinsk akseptabelt prevensjonsregime under hele studiens varighet og 5 måneder etter avsluttet deltakelse.
Ekskluderingskriterier:
- Nyfødt HUS
- Malignitet
- Kjent HIV-infeksjon
- Graviditet eller amming
- Identifisert legemiddeleksponeringsrelatert HUS
- Infeksjonsrelatert HUS
- Kjent systemisk lupus erythematosus eller antifosfolipid antistoff positivitet eller syndrom
- Pasienten er allerede registrert i en legemiddelutprøving
- Pasient med pågående meningokokkinfeksjon
- Pasient påvirket av aHUS eller familiehistorie med aHUS
STEC-HUS pasient med alvorlig multiorganinvolvering ved diagnose:
- Nevrologisk involvering (anfall, koma, fokalt defekt) med tegn på mikroangiopati på cerebral magnetisk resonansavbildning.
- Hjertepåvirkning (hjertesvikt, iskemisk myokarditt, lednings- eller rytmeproblemer)
- Fordøyelsespåvirkning (alvorlig pankreatitt definert av lipasemi >500UI/L, alvorlig hepatitt definert av transaminase >x10ULN og/eller protrombintid <60 %, hemorragisk kolitt, tarmperforasjon, rektal prolapsus)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Enkelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Eculizumab
300 mg konsentrat til infusjonsvæske. I henhold til pasientens kroppsvekt vil det være 3 til 5 injeksjoner administrert i IV-infusjon ved D0, D7, D14, D21 og D28. Eculizumab (ECZ) vil bli administrert intravenøst som en 30-minutters injeksjon. |
I henhold til pasientens kroppsvekt vil det være 3 til 5 injeksjoner ved D0, D7, D14, D21 og D28. Avhengig av lengden på innledende sykehusopphold kan pasienter ha de resterende injeksjonene på dagavdelingen til rekrutteringssenteret. Dosering av ECZ vil være basert på tidligere studier med ECZ hos pediatriske aHUS-pasienter. ECZ eller placebo vil bli administrert intravenøst som en 30-minutters injeksjon
Andre navn:
|
|
Placebo komparator: Placebo
Infusjon av en løsning med 5% glukose. Administrasjonsordningen vil være den samme som Eculizumab-armen: det vil være 3 til 5 injeksjoner ved D0, D7, D14, D21 og D28. Placebo vil bli administrert intravenøst som en 30-minutters injeksjon. |
I henhold til pasientens kroppsvekt vil det være 3 til 5 injeksjoner ved D0, D7, D14, D21 og D28. ECZ eller placebo vil bli administrert intravenøst som en 30-minutters injeksjon
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
varigheten i dager med ekstrarenal epuration
Tidsramme: Fra inklusjonsdato og vurdert opp til 13 måneder
|
Ekstrarenal epuration betyr peritonealdialyse eller hemodialyse, og vurderes ved hvert besøk.
|
Fra inklusjonsdato og vurdert opp til 13 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall uønskede hendelser som et mål på sikkerhet og toleranse for behandlingsinjeksjoner (ECZ eller placebo)
Tidsramme: Ved hver injeksjon (behandlingsbesøk 2, 3, 4, 5, 6 på henholdsvis dag 0, 7, 14, 21, 28) og ved hvert oppfølgingsbesøk (henholdsvis 7, 8, 9 ved måned 2, 7, 13)
|
Ved hver injeksjon (behandlingsbesøk 2, 3, 4, 5, 6 på henholdsvis dag 0, 7, 14, 21, 28) og ved hvert oppfølgingsbesøk (henholdsvis 7, 8, 9 ved måned 2, 7, 13)
|
|
|
Bivirkninger relatert til behandlingen (ECZ eller placebo)
Tidsramme: Ved hver injeksjon (behandlingsbesøk 2, 3, 4, 5, 6 på henholdsvis dag 0, 7, 14, 21, 28) og ved hvert oppfølgingsbesøk (henholdsvis 7, 8, 9 ved måned 2, 7, 13)
|
Ved hver injeksjon (behandlingsbesøk 2, 3, 4, 5, 6 på henholdsvis dag 0, 7, 14, 21, 28) og ved hvert oppfølgingsbesøk (henholdsvis 7, 8, 9 ved måned 2, 7, 13)
|
|
|
Varighet av akutt nyresvikt (ARF)
Tidsramme: Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1 ), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28), oppfølgingsperiode (besøk 7, 8, 9 henholdsvis i måned 2, 7, 13)
|
Varigheten av ARF vil bli evaluert som følger: måling av urinproduksjon, kreatininclearance estimert med Schwartz 2009-analysen (basert på kreatininplasmanivåer), ionogram, proteinuri.
|
Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1 ), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28), oppfølgingsperiode (besøk 7, 8, 9 henholdsvis i måned 2, 7, 13)
|
|
Nyreoppfølgere
Tidsramme: 1, 6 og 12 måneder etter siste injeksjon av ECZ (oppfølgingsbesøk 7, 8, 9)
|
Nyrefølger vil bli evaluert som følger: blodtrykk, kreatininclearance, ionogram, proteinuri og mikroalbuminuri.
|
1, 6 og 12 måneder etter siste injeksjon av ECZ (oppfølgingsbesøk 7, 8, 9)
|
|
Hematologiske abnormiteter
Tidsramme: Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28), oppfølgingsperiode (besøk 7, 8, 9 henholdsvis i måned 2, 7, 13)
|
|
Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28), oppfølgingsperiode (besøk 7, 8, 9 henholdsvis i måned 2, 7, 13)
|
|
Blodparametre for komplement alternativ vei (CAP)
Tidsramme: Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), Behandlingsbesøk (3, 4, 5, 6 på dag 7, 14, 21, 28), oppfølgingsbesøk (7 ved måned 2)
|
Blodparametre for CAP vil bli evaluert med plasmadoser av komplementkomponentene C3 og CD46.
|
Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), Behandlingsbesøk (3, 4, 5, 6 på dag 7, 14, 21, 28), oppfølgingsbesøk (7 ved måned 2)
|
|
Hemming av Terminal Complement Complex (TCC)
Tidsramme: Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), Behandlingsbesøk (3, 4, 5, 6 på dag 7, 14, 21, 28), oppfølgingsbesøk (7 ved måned 2)
|
Hemming av TCC vil bli evaluert gjennom CH50-analysen og plasmafrie ECZ-nivåer.
|
Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), Behandlingsbesøk (3, 4, 5, 6 på dag 7, 14, 21, 28), oppfølgingsbesøk (7 ved måned 2)
|
|
Forekomst av ekstrarenale manifestasjoner
Tidsramme: Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28)
|
|
Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28)
|
|
Dødelighet
Tidsramme: Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28), oppfølgingsperiode (besøk 7, 8, 9 henholdsvis i måned 2, 7, 13)
|
Inkluderingsbesøk (1 på dag -3 til -1), behandlingsperiode (besøk henholdsvis 2, 3, 4, 5, 6 på dag 0, 7, 14, 21, 28), oppfølgingsperiode (besøk 7, 8, 9 henholdsvis i måned 2, 7, 13)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Arnaud Garnier, MD, University Hospital, Toulouse
- Hovedetterforsker: Karine Brochard, University Hospital, Toulouse
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Groussolles M, Winer N, Sentilhes L, Biquart F, Massoud M, Vivanti AJ, Bouchghoul H, Rozenberg P, Olivier P, Desbriere R, Chauleur C, Perrotin F, Coatleven F, Fuchs F, Bretelle F, Tsatsaris V, Salomon LJ, Sananes N, Kayem G, Houflin-Debarge V, Schmitz T, Benoist G, Arnaud C, Ehlinger V, Vayssiere C; Groupe de Recherche en Gynecologie Obstetrique. Arabin pessary to prevent adverse perinatal outcomes in twin pregnancies with a short cervix: a multicenter randomized controlled trial (PESSARONE). Am J Obstet Gynecol. 2022 Aug;227(2):271.e1-271.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2022.01.038. Epub 2022 Feb 3.
- Imdad A, Mackoff SP, Urciuoli DM, Syed T, Tanner-Smith EE, Huang D, Gomez-Duarte OG. Interventions for preventing diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jul 5;7(7):CD012997. doi: 10.1002/14651858.CD012997.pub2.
- Matrat L, Bacchetta J, Ranchin B, Tanne C, Sellier-Leclerc AL. Pediatric atypical hemolytic-uremic syndrome due to auto-antibodies against factor H: is there an interest to combine eculizumab and mycophenolate mofetil? Pediatr Nephrol. 2021 Jun;36(6):1647-1650. doi: 10.1007/s00467-021-05025-8. Epub 2021 Mar 28.
- Muff-Luett M, Sanderson KR, Engen RM, Zahr RS, Wenderfer SE, Tran CL, Sharma S, Cai Y, Ingraham S, Winnicki E, Weaver DJ, Hunley TE, Kiessling SG, Seamon M, Woroniecki R, Miyashita Y, Xiao N, Omoloja AA, Kizilbash SJ, Mansuri A, Kallash M, Yu Y, Sherman AK, Srivastava T, Nester CM. Eculizumab exposure in children and young adults: indications, practice patterns, and outcomes-a Pediatric Nephrology Research Consortium study. Pediatr Nephrol. 2021 Aug;36(8):2349-2360. doi: 10.1007/s00467-021-04965-5. Epub 2021 Mar 10.
- Garnier A, Brochard K, Kwon T, Sellier-Leclerc AL, Lahoche A, Launay EA, Nobili F, Caillez M, Taque S, Harambat J, Michel-Bourdat G, Guigonis V, Fila M, Cloarec S, Djamal-Dine D, de Parscaux L, Allard L, Salomon R, Ulinski T, Fremeaux-Bacchi V, Morin C, Olivier-Abbal P, Colineaux H, Auriol F, Arnaud C, Kieffer I, Brusq C. Efficacy and Safety of Eculizumab in Pediatric Patients Affected by Shiga Toxin-Related Hemolytic and Uremic Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2023 Sep 1;34(9):1561-1573. doi: 10.1681/ASN.0000000000000182. Epub 2023 Jun 12.
- Imdad A, Nelson JR, Tanner-Smith EE, Huang D, Gomez-Duarte OG. Interventions for preventing diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Apr 25;4(4):CD012997. doi: 10.1002/14651858.CD012997.pub3.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sykdommer
- Cytopeni
- Mannlige urogenitale sykdommer
- Nyresykdommer
- Urologiske sykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer
- Kvinnelige urogenitale sykdommer og graviditetskomplikasjoner
- Hematologiske sykdommer
- Anemi, hemolytisk
- Anemi
- Blodplateforstyrrelser
- Trombotiske mikroangiopatier
- Trombocytopeni
- Uremi
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Hemolytisk-uremisk syndrom
- Farmasøytiske preparater
- Karbohydrater
- Sukker
- Heksoser
- Monosakkarider
- Løsninger
- Glukose
- Eculizumab
Andre studie-ID-numre
- RC31/13/7052
- PHRC 13-0060 (Annet stipend/finansieringsnummer: French Ministry of Health, PHRC 2013)
- 2014-001169-28 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .