- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02205541
Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit Shiga-Toxin-assoziiertem hämolytischem und urämischem Syndrom – ECULISHU (ECULISHU)
Frühzeitige Behandlung mit dem monoklonalen C5-Antikörper Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit Shiga-Toxin-assoziiertem hämolytischem und urämischem Syndrom: Eine prospektive randomisierte kontrollierte therapeutische Phase-III-Studie im Vergleich zu Placebo
Die Forscher wollen die erste kontrollierte randomisierte prospektive Studie mit ECZ bei pädiatrischem STEC-HUS durchführen. Dies ist von großem Interesse, da es noch keine wirksame spezifische Therapie für diese potenziell verheerende Krankheit gibt.
Darüber hinaus sind die veröffentlichten Daten zur Anwendung von ECZ bei STEC-HUS umstritten, da sie statistische Verzerrungen in retrospektiven oder unkontrollierten Studien widerspiegeln und somit die Notwendigkeit prospektiver Studien unterstreichen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das hämolytische und urämische Syndrom (HUS), gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen (ARF), betrifft hauptsächlich Kinder unter 5 Jahren. Shigatoxin (Stx)-verwandtes HUS (STEC-HUS) ist auf Stx-sekretierende Bakterien zurückzuführen (hauptsächlich enterohämorrhagische Escherichia Coli-Stämme). Die akute Phase des STEC-HUS ist schwerwiegend, wobei mindestens 50 % der betroffenen Kinder eine Dialyse benötigen, 20 % eine neurologische und 5 % eine kardiale Beteiligung aufweisen. Die Sterblichkeitsraten können in pädiatrischen Serien 5 % erreichen, und bei mindestens 30 % der überlebenden Patienten wurden langfristige Nierenschäden berichtet. Abgesehen von der unterstützenden Behandlung hat sich keine spezifische Behandlung (z. B. Plasmaaustausch) bei dieser lebensbedrohlichen Krankheit als wirksam erwiesen.
Kürzlich wurde die Aktivierung des alternativen Komplementwegs (CAP) bei STEC-HUS-Patienten nachgewiesen, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass Stx zusätzlich zu seiner direkten Zelltoxizität, die Apoptose induziert, die CAP-Aktivierung auf menschlichen Endothelzellen und Blutplättchen-Leukozyten-Komplexen induziert Prozesse, die zu einer Mikrogefäßthrombose führen. Die CAP-Aktivierung wurde als Ursache für atypisches HUS (aHUS) nachgewiesen, und ECZ, ein monoklonaler C5-Antikörper, der die Bildung des terminalen Komplementkomplexes (TCC) hemmt, kann die Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium bei aHUS-Patienten wirksam verhindern. 2011 haben Lapeyraque et al. berichteten über seine mögliche Wirksamkeit bei 3 pädiatrischen Patienten mit schwerem STEC-HUS. Dennoch wurde ECZ in STEC-HUS nur in unkontrollierten Studien verwendet, hauptsächlich während des deutschen Ausbruchs 2011, mit widersprüchlichen Ergebnissen. In Anbetracht des Fehlens einer Therapie zur Verhinderung lebensbedrohlicher Komplikationen und Nierenfolgen bei STEC-HUS und der logisch erwarteten Wirksamkeit von ECZ sind kontrollierte Studien obligatorisch. In Rekrutierungszentren wird STEC-HUS-Patienten mit ARF vorgeschlagen, an der Studie teilzunehmen, mit Ausnahme von Patienten mit Multiorgan. Nach Zustimmung der Eltern werden die Patienten randomisiert und erhalten entweder ECZ oder ein auf Dextrose basierendes Placebo in einer einfach verblindeten Weise. Je nach Körpergewicht des Patienten erfolgen 3 bis 5 Injektionen an den Tagen (D) 0, D7, D14, D21 und D28. Abhängig von der Dauer des anfänglichen Krankenhausaufenthalts können Patienten die verbleibenden Injektionen auf der Tagesstation des Rekrutierungszentrums erhalten. Die Dosierung von ECZ basiert auf früheren Studien mit ECZ bei pädiatrischen aHUS-Patienten. Wir haben eine einfach verblindete Studie konzipiert, da mit Placebo behandelte Patienten, die eine schwere Multiorganbeteiligung entwickeln, auf den ECZ-Arm umgestellt werden. ECZ oder Placebo werden intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht. Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, wird die ECZ-Injektion nach einer Dialysesitzung durchgeführt. Vor der ersten Injektion erhalten die Patienten einen tetravalenten Meningokokken-Impfstoff und eine orale Antibiotikaprophylaxe, die bis zu 14 Tage nach der letzten Injektion fortgesetzt wird.
Dies ist eine einfach verblindete, randomisierte, multizentrische kontrollierte klinische Studie der Phase III im Vergleich zu Placebo mit Eculizumab bei STEC-HUS-Patienten.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Amiens, Frankreich, 80054
- University Hospital
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Angers, Frankreich, 49100
- University Hospital
-
Besançon, Frankreich, 25030
- University Hospital
-
Bordeaux, Frankreich, 33000
- Pellegrin Hospital
-
Brest, Frankreich, 29609
- Morvan Hospital
-
Grenoble, Frankreich, 60107
- University Hospital
-
Lille, Frankreich, 59037
- Jeanne de Flandre Hospital
-
Limoges, Frankreich, 87000
- Mother and Child Hospital
-
Lyon, Frankreich, 69500
- Women, Mother and Child Hospital
-
Marseille, Frankreich
- La Timone Hospital
-
Montpellier, Frankreich, 34295
- University Hospital
-
Nantes, Frankreich, 44000
- Mother and Child Hospital
-
Paris, Frankreich, 75019
- Robert Debre Hospital
-
Paris, Frankreich, 75743
- Necker Hospital
-
Paris, Frankreich, 75571
- Trousseau Hospital
-
Rennes, Frankreich, 35056
- Anne de Bretagne University Hospital
-
Toulouse, Frankreich, 31059
- Purpan Children Hospital
-
Tours, Frankreich, 37044
- Clocheville Hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Pädiatrischer Patient (1 Monat bis 18 Jahre alt)
- Betroffen von STEC-HUS definiert durch:
- Thrombozytopenie (<150 000/mm3)
- Mechanisch-hämolytische Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl, Haptoglobin < LLN, Laktatdehydrogenase (LDH) > Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Bilirubin > ULN, Vorhandensein von Schizozyten)
- ARF definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance von Schwartz 2009 < 75 ml/min/1,73 m²
- Bei prodromaler Diarrhoe und/oder Vorhandensein eines enterohämorrhagischen Escherichia Coli-Stammes und/oder Nachweis der Stx 1- oder 2-Gene in der Stuhlprobe oder im Rektalabstrich
- Schriftliche Zustimmung der 2 Elternteile
- Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Dauer der Studie und 5 Monate nach Ende der Teilnahme eine wirksame, zuverlässige und medizinisch akzeptable Verhütungsmethode praktizieren.
Ausschlusskriterien:
- Neugeborenes HUS
- Malignität
- Bekannte HIV-Infektion
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Identifiziertes HUS im Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition
- Infektionsbedingtes HUS
- Bekannter systemischer Lupus erythematodes oder Antiphospholipid-Antikörper-Positivität oder -Syndrom
- Der Patient ist bereits in eine Arzneimittelstudie aufgenommen
- Patient mit anhaltender Meningokokken-Infektion
- Patient, der von aHUS oder aHUS in der Familienanamnese betroffen ist
STEC-HUS-Patient mit schwerer Multiorganbeteiligung bei Diagnose:
- Neurologische Beteiligung (Anfälle, Koma, fokales Defizit) mit Anzeichen einer Mikroangiopathie in der zerebralen Magnetresonanztomographie.
- Herzbeteiligung (Herzinsuffizienz, ischämische Myokarditis, Leitungs- oder Rhythmusstörungen)
- Verdauungsbeteiligung (schwere Pankreatitis definiert durch Lipasämie >500UI/l, schwere Hepatitis definiert durch Transaminase >x10ULN und/oder Prothrombinzeit<60%, hämorrhagische Kolitis, Darmperforation, Rektumprolaps)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Eculizumab
300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Je nach Körpergewicht des Patienten werden 3 bis 5 Injektionen als IV-Infusion am Tag D0, D7, D14, D21 und D28 verabreicht. Eculizumab (ECZ) wird intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht. |
Je nach Körpergewicht des Patienten werden 3 bis 5 Injektionen zu T0, T7, T14, T21 und T28 durchgeführt. Abhängig von der Dauer des anfänglichen Krankenhausaufenthalts können Patienten die verbleibenden Injektionen auf der Tagesstation des Rekrutierungszentrums erhalten. Die Dosierung von ECZ basiert auf früheren Studien mit ECZ bei pädiatrischen aHUS-Patienten. ECZ oder Placebo werden intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht
Andere Namen:
|
Placebo-Komparator: Placebo
Infusion einer Lösung mit 5 % Glucose. Das Verabreichungsschema ist das gleiche wie im Eculizumab-Arm: Es werden 3 bis 5 Injektionen am Tag D0, D7, D14, D21 und D28 durchgeführt. Placebo wird intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht. |
Je nach Körpergewicht des Patienten werden 3 bis 5 Injektionen zu T0, T7, T14, T21 und T28 durchgeführt. ECZ oder Placebo werden intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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die Dauer der extrarenalen Ausscheidung in Tagen
Zeitfenster: Ab Aufnahmedatum und bewertet bis zu 13 Monate
|
Extrarenale Ausscheidung bedeutet Peritonealdialyse oder Hämodialyse und wird bei jedem Besuch beurteilt.
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Ab Aufnahmedatum und bewertet bis zu 13 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl unerwünschter Ereignisse als Maß für die Sicherheit und Verträglichkeit von Behandlungsinjektionen (ECZ oder Placebo)
Zeitfenster: Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
|
Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
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Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung (ECZ oder Placebo)
Zeitfenster: Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
|
Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
|
|
Dauer des akuten Nierenversagens (ARF)
Zeitfenster: Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
|
Die Dauer der ARF wird wie folgt bewertet: Urinausscheidungsmessung, Kreatinin-Clearance geschätzt mit dem Schwartz 2009 Assay (basierend auf Kreatinin-Plasmaspiegeln), Ionogramm, Proteinurie.
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Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
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Nierenfolgen
Zeitfenster: 1, 6 und 12 Monate nach der letzten ECZ-Injektion (Nachuntersuchungen 7, 8, 9)
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Nierenfolgen werden wie folgt bewertet: Blutdruck, Kreatinin-Clearance, Ionogramm, Proteinurie und Mikroalbuminurie.
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1, 6 und 12 Monate nach der letzten ECZ-Injektion (Nachuntersuchungen 7, 8, 9)
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Hämatologische Anomalien
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
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Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
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Blutparameter des Complement Alternative Pathway (CAP)
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
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Blutparameter von CAP werden mit plasmatischen Dosierungen der Komplementkomponenten C3 und CD46 bewertet.
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Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
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Hemmung des Terminal Complement Complex (TCC)
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
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Die Hemmung des TCC wird anhand des CH50-Assays und der plasmatischen freien ECZ-Spiegel bewertet.
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Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
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Inzidenz extrarenaler Manifestationen
Zeitfenster: Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 bzw. an Tag 0, 7, 14, 21, 28)
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Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 bzw. an Tag 0, 7, 14, 21, 28)
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Sterblichkeit
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
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Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Arnaud Garnier, MD, Toulouse University Hospital
- Hauptermittler: Karine Brochard, Toulouse University Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Groussolles M, Winer N, Sentilhes L, Biquart F, Massoud M, Vivanti AJ, Bouchghoul H, Rozenberg P, Olivier P, Desbriere R, Chauleur C, Perrotin F, Coatleven F, Fuchs F, Bretelle F, Tsatsaris V, Salomon LJ, Sananes N, Kayem G, Houflin-Debarge V, Schmitz T, Benoist G, Arnaud C, Ehlinger V, Vayssiere C; Groupe de Recherche en Gynecologie Obstetrique. Arabin pessary to prevent adverse perinatal outcomes in twin pregnancies with a short cervix: a multicenter randomized controlled trial (PESSARONE). Am J Obstet Gynecol. 2022 Aug;227(2):271.e1-271.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2022.01.038. Epub 2022 Feb 3.
- Imdad A, Mackoff SP, Urciuoli DM, Syed T, Tanner-Smith EE, Huang D, Gomez-Duarte OG. Interventions for preventing diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jul 5;7(7):CD012997. doi: 10.1002/14651858.CD012997.pub2.
- Matrat L, Bacchetta J, Ranchin B, Tanne C, Sellier-Leclerc AL. Pediatric atypical hemolytic-uremic syndrome due to auto-antibodies against factor H: is there an interest to combine eculizumab and mycophenolate mofetil? Pediatr Nephrol. 2021 Jun;36(6):1647-1650. doi: 10.1007/s00467-021-05025-8. Epub 2021 Mar 28.
- Muff-Luett M, Sanderson KR, Engen RM, Zahr RS, Wenderfer SE, Tran CL, Sharma S, Cai Y, Ingraham S, Winnicki E, Weaver DJ, Hunley TE, Kiessling SG, Seamon M, Woroniecki R, Miyashita Y, Xiao N, Omoloja AA, Kizilbash SJ, Mansuri A, Kallash M, Yu Y, Sherman AK, Srivastava T, Nester CM. Eculizumab exposure in children and young adults: indications, practice patterns, and outcomes-a Pediatric Nephrology Research Consortium study. Pediatr Nephrol. 2021 Aug;36(8):2349-2360. doi: 10.1007/s00467-021-04965-5. Epub 2021 Mar 10.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Nierenerkrankungen
- Urologische Erkrankungen
- Erkrankung
- Hämatologische Erkrankungen
- Anämie
- Thrombozytopenie
- Erkrankungen der Blutplättchen
- Anämie, hämolytisch
- Thrombotische Mikroangiopathien
- Urämie
- Syndrom
- Azotämie
- Hämolyse
- Hämolytisch-urämisches Syndrom
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Komplement-Inaktivierungsmittel
- Eculizumab
Andere Studien-ID-Nummern
- RC31/13/7052
- PHRC 13-0060 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: French Ministry of Health, PHRC 2013)
- 2014-001169-28 (EudraCT-Nummer)
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