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Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit Shiga-Toxin-assoziiertem hämolytischem und urämischem Syndrom – ECULISHU (ECULISHU)

11. Juli 2019 aktualisiert von: University Hospital, Toulouse

Frühzeitige Behandlung mit dem monoklonalen C5-Antikörper Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit Shiga-Toxin-assoziiertem hämolytischem und urämischem Syndrom: Eine prospektive randomisierte kontrollierte therapeutische Phase-III-Studie im Vergleich zu Placebo

Die Forscher wollen die erste kontrollierte randomisierte prospektive Studie mit ECZ bei pädiatrischem STEC-HUS durchführen. Dies ist von großem Interesse, da es noch keine wirksame spezifische Therapie für diese potenziell verheerende Krankheit gibt.

Darüber hinaus sind die veröffentlichten Daten zur Anwendung von ECZ bei STEC-HUS umstritten, da sie statistische Verzerrungen in retrospektiven oder unkontrollierten Studien widerspiegeln und somit die Notwendigkeit prospektiver Studien unterstreichen.

Studienübersicht

Detaillierte Beschreibung

Das hämolytische und urämische Syndrom (HUS), gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen (ARF), betrifft hauptsächlich Kinder unter 5 Jahren. Shigatoxin (Stx)-verwandtes HUS (STEC-HUS) ist auf Stx-sekretierende Bakterien zurückzuführen (hauptsächlich enterohämorrhagische Escherichia Coli-Stämme). Die akute Phase des STEC-HUS ist schwerwiegend, wobei mindestens 50 % der betroffenen Kinder eine Dialyse benötigen, 20 % eine neurologische und 5 % eine kardiale Beteiligung aufweisen. Die Sterblichkeitsraten können in pädiatrischen Serien 5 % erreichen, und bei mindestens 30 % der überlebenden Patienten wurden langfristige Nierenschäden berichtet. Abgesehen von der unterstützenden Behandlung hat sich keine spezifische Behandlung (z. B. Plasmaaustausch) bei dieser lebensbedrohlichen Krankheit als wirksam erwiesen.

Kürzlich wurde die Aktivierung des alternativen Komplementwegs (CAP) bei STEC-HUS-Patienten nachgewiesen, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass Stx zusätzlich zu seiner direkten Zelltoxizität, die Apoptose induziert, die CAP-Aktivierung auf menschlichen Endothelzellen und Blutplättchen-Leukozyten-Komplexen induziert Prozesse, die zu einer Mikrogefäßthrombose führen. Die CAP-Aktivierung wurde als Ursache für atypisches HUS (aHUS) nachgewiesen, und ECZ, ein monoklonaler C5-Antikörper, der die Bildung des terminalen Komplementkomplexes (TCC) hemmt, kann die Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium bei aHUS-Patienten wirksam verhindern. 2011 haben Lapeyraque et al. berichteten über seine mögliche Wirksamkeit bei 3 pädiatrischen Patienten mit schwerem STEC-HUS. Dennoch wurde ECZ in STEC-HUS nur in unkontrollierten Studien verwendet, hauptsächlich während des deutschen Ausbruchs 2011, mit widersprüchlichen Ergebnissen. In Anbetracht des Fehlens einer Therapie zur Verhinderung lebensbedrohlicher Komplikationen und Nierenfolgen bei STEC-HUS und der logisch erwarteten Wirksamkeit von ECZ sind kontrollierte Studien obligatorisch. In Rekrutierungszentren wird STEC-HUS-Patienten mit ARF vorgeschlagen, an der Studie teilzunehmen, mit Ausnahme von Patienten mit Multiorgan. Nach Zustimmung der Eltern werden die Patienten randomisiert und erhalten entweder ECZ oder ein auf Dextrose basierendes Placebo in einer einfach verblindeten Weise. Je nach Körpergewicht des Patienten erfolgen 3 bis 5 Injektionen an den Tagen (D) 0, D7, D14, D21 und D28. Abhängig von der Dauer des anfänglichen Krankenhausaufenthalts können Patienten die verbleibenden Injektionen auf der Tagesstation des Rekrutierungszentrums erhalten. Die Dosierung von ECZ basiert auf früheren Studien mit ECZ bei pädiatrischen aHUS-Patienten. Wir haben eine einfach verblindete Studie konzipiert, da mit Placebo behandelte Patienten, die eine schwere Multiorganbeteiligung entwickeln, auf den ECZ-Arm umgestellt werden. ECZ oder Placebo werden intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht. Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, wird die ECZ-Injektion nach einer Dialysesitzung durchgeführt. Vor der ersten Injektion erhalten die Patienten einen tetravalenten Meningokokken-Impfstoff und eine orale Antibiotikaprophylaxe, die bis zu 14 Tage nach der letzten Injektion fortgesetzt wird.

Dies ist eine einfach verblindete, randomisierte, multizentrische kontrollierte klinische Studie der Phase III im Vergleich zu Placebo mit Eculizumab bei STEC-HUS-Patienten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

100

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

      • Amiens, Frankreich, 80054
        • University Hospital
      • Angers, Frankreich, 49100
        • University Hospital
      • Besançon, Frankreich, 25030
        • University Hospital
      • Bordeaux, Frankreich, 33000
        • Pellegrin Hospital
      • Brest, Frankreich, 29609
        • Morvan Hospital
      • Grenoble, Frankreich, 60107
        • University Hospital
      • Lille, Frankreich, 59037
        • Jeanne de Flandre Hospital
      • Limoges, Frankreich, 87000
        • Mother and Child Hospital
      • Lyon, Frankreich, 69500
        • Women, Mother and Child Hospital
      • Marseille, Frankreich
        • La Timone Hospital
      • Montpellier, Frankreich, 34295
        • University Hospital
      • Nantes, Frankreich, 44000
        • Mother and Child Hospital
      • Paris, Frankreich, 75019
        • Robert Debre Hospital
      • Paris, Frankreich, 75743
        • Necker Hospital
      • Paris, Frankreich, 75571
        • Trousseau Hospital
      • Rennes, Frankreich, 35056
        • Anne de Bretagne University Hospital
      • Toulouse, Frankreich, 31059
        • Purpan Children Hospital
      • Tours, Frankreich, 37044
        • Clocheville Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Monat bis 18 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Pädiatrischer Patient (1 Monat bis 18 Jahre alt)
  • Betroffen von STEC-HUS definiert durch:
  • Thrombozytopenie (<150 000/mm3)
  • Mechanisch-hämolytische Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl, Haptoglobin < LLN, Laktatdehydrogenase (LDH) > Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Bilirubin > ULN, Vorhandensein von Schizozyten)
  • ARF definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance von Schwartz 2009 < 75 ml/min/1,73 m²
  • Bei prodromaler Diarrhoe und/oder Vorhandensein eines enterohämorrhagischen Escherichia Coli-Stammes und/oder Nachweis der Stx 1- oder 2-Gene in der Stuhlprobe oder im Rektalabstrich
  • Schriftliche Zustimmung der 2 Elternteile
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Dauer der Studie und 5 Monate nach Ende der Teilnahme eine wirksame, zuverlässige und medizinisch akzeptable Verhütungsmethode praktizieren.

Ausschlusskriterien:

  • Neugeborenes HUS
  • Malignität
  • Bekannte HIV-Infektion
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Identifiziertes HUS im Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition
  • Infektionsbedingtes HUS
  • Bekannter systemischer Lupus erythematodes oder Antiphospholipid-Antikörper-Positivität oder -Syndrom
  • Der Patient ist bereits in eine Arzneimittelstudie aufgenommen
  • Patient mit anhaltender Meningokokken-Infektion
  • Patient, der von aHUS oder aHUS in der Familienanamnese betroffen ist
  • STEC-HUS-Patient mit schwerer Multiorganbeteiligung bei Diagnose:

    • Neurologische Beteiligung (Anfälle, Koma, fokales Defizit) mit Anzeichen einer Mikroangiopathie in der zerebralen Magnetresonanztomographie.
    • Herzbeteiligung (Herzinsuffizienz, ischämische Myokarditis, Leitungs- oder Rhythmusstörungen)
    • Verdauungsbeteiligung (schwere Pankreatitis definiert durch Lipasämie >500UI/l, schwere Hepatitis definiert durch Transaminase >x10ULN und/oder Prothrombinzeit<60%, hämorrhagische Kolitis, Darmperforation, Rektumprolaps)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Single

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Eculizumab

300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Je nach Körpergewicht des Patienten werden 3 bis 5 Injektionen als IV-Infusion am Tag D0, D7, D14, D21 und D28 verabreicht.

Eculizumab (ECZ) wird intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht.

Je nach Körpergewicht des Patienten werden 3 bis 5 Injektionen zu T0, T7, T14, T21 und T28 durchgeführt. Abhängig von der Dauer des anfänglichen Krankenhausaufenthalts können Patienten die verbleibenden Injektionen auf der Tagesstation des Rekrutierungszentrums erhalten. Die Dosierung von ECZ basiert auf früheren Studien mit ECZ bei pädiatrischen aHUS-Patienten.

ECZ oder Placebo werden intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht

Andere Namen:
  • Soloris®
Placebo-Komparator: Placebo

Infusion einer Lösung mit 5 % Glucose. Das Verabreichungsschema ist das gleiche wie im Eculizumab-Arm: Es werden 3 bis 5 Injektionen am Tag D0, D7, D14, D21 und D28 durchgeführt.

Placebo wird intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht.

Je nach Körpergewicht des Patienten werden 3 bis 5 Injektionen zu T0, T7, T14, T21 und T28 durchgeführt.

ECZ oder Placebo werden intravenös als 30-minütige Injektion verabreicht

Andere Namen:
  • Lösung mit 5 % Glucose

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
die Dauer der extrarenalen Ausscheidung in Tagen
Zeitfenster: Ab Aufnahmedatum und bewertet bis zu 13 Monate
Extrarenale Ausscheidung bedeutet Peritonealdialyse oder Hämodialyse und wird bei jedem Besuch beurteilt.
Ab Aufnahmedatum und bewertet bis zu 13 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl unerwünschter Ereignisse als Maß für die Sicherheit und Verträglichkeit von Behandlungsinjektionen (ECZ oder Placebo)
Zeitfenster: Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung (ECZ oder Placebo)
Zeitfenster: Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
Bei jeder Injektion (Behandlungsbesuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28) und bei jedem Nachsorgebesuch (7, 8, 9 bzw. Monat 2, 7, 13)
Dauer des akuten Nierenversagens (ARF)
Zeitfenster: Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
Die Dauer der ARF wird wie folgt bewertet: Urinausscheidungsmessung, Kreatinin-Clearance geschätzt mit dem Schwartz 2009 Assay (basierend auf Kreatinin-Plasmaspiegeln), Ionogramm, Proteinurie.
Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
Nierenfolgen
Zeitfenster: 1, 6 und 12 Monate nach der letzten ECZ-Injektion (Nachuntersuchungen 7, 8, 9)
Nierenfolgen werden wie folgt bewertet: Blutdruck, Kreatinin-Clearance, Ionogramm, Proteinurie und Mikroalbuminurie.
1, 6 und 12 Monate nach der letzten ECZ-Injektion (Nachuntersuchungen 7, 8, 9)
Hämatologische Anomalien
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
  • Dauer (in Tagen) der Thrombozytopenie
  • Dauer (in Tagen) der hämolytischen Anämie
Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
Blutparameter des Complement Alternative Pathway (CAP)
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
Blutparameter von CAP werden mit plasmatischen Dosierungen der Komplementkomponenten C3 und CD46 bewertet.
Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
Hemmung des Terminal Complement Complex (TCC)
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
Die Hemmung des TCC wird anhand des CH50-Assays und der plasmatischen freien ECZ-Spiegel bewertet.
Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungsbesuche (3, 4, 5, 6 an Tag 7, 14, 21, 28), Nachsorgebesuch (7 an Tag 2)
Inzidenz extrarenaler Manifestationen
Zeitfenster: Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 bzw. an Tag 0, 7, 14, 21, 28)
  • Neurologische Beteiligung (Anfälle, Koma, fokales Defizit)
  • Herzbeteiligung (Herzinsuffizienz, ischämische Myokarditis, Leitungs- oder Rhythmusstörungen)
  • Verdauungsbeteiligung (Pankreatitis, Hepatitis, hämorrhagische Kolitis, Darmperforation, Rektumprolaps)
Einschlussbesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 bzw. an Tag 0, 7, 14, 21, 28)
Sterblichkeit
Zeitfenster: Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)
Aufnahmebesuch (1 an Tag -3 bis -1), Behandlungszeitraum (Besuche 2, 3, 4, 5, 6 jeweils an Tag 0, 7, 14, 21, 28), Nachbeobachtungszeitraum (Besuche 7, 8, 9 bzw. im 2., 7., 13. Monat)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Arnaud Garnier, MD, Toulouse University Hospital
  • Hauptermittler: Karine Brochard, Toulouse University Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Juni 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Juli 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. Juli 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

31. Juli 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Juli 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Juli 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2019

Mehr Informationen

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Hämolytisch-urämisches Syndrom der Kindheit

Klinische Studien zur Eculizumab

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