Eculizumab i shiga-toxinrelaterade hemolytiska och uremiska syndrom pediatriska patienter - ECULISHU (ECULISHU)

Hemolytiskt och uremiskt syndrom (HUS), kännetecknat av trombocytopeni, hemolytisk anemi och akut njursvikt (ARF), drabbar främst barn yngre än 5 år. Shiga-toxin (Stx)-relaterat HUS (STEC-HUS) beror på Stx-utsöndrande bakterier (främst enterohemorragiska Escherichia Coli-stammar). Den akuta fasen av STEC-HUS är allvarlig med minst 50 % av de drabbade barnen som behöver dialys, 20 % uppvisar neurologisk inblandning och 5 % hjärtinblandning. Dödligheten kan nå 5 % i pediatriska serier och långvariga njurföljder har rapporterats hos minst 30 % av överlevande patienter. Förutom understödjande vård har ingen specifik behandling (som plasmautbyte) visat sin effekt vid denna livshotande sjukdom.

Nyligen har aktivering av den alternativa komplementvägen (CAP) visats hos STEC-HUS-patienter och experimentella studier har visat att Stx inducerar CAP-aktivering på humana endotelceller och trombocyt-leukocytkomplex, förutom att dess direkta celltoxicitet inducerar apoptos, både processer som slutar i mikrovaskulaturtrombos. CAP-aktivering har visat sig vara orsaken till atypiskt HUS (aHUS) och ECZ, en monoklonal C5-antikropp, som hämmar bildningen av det terminala komplementkomplexet (TCC), kan effektivt förhindra utveckling till slutstadiet av njursjukdom hos aHUS-patienter. 2011, Lapeyraque et al. rapporterade dess möjliga effekt hos 3 svåra STEC-HUS pediatriska patienter. Ändå har ECZ i STEC-HUS endast använts i okontrollerade studier, mestadels under det tyska utbrottet 2011, med motstridiga resultat. Med tanke på bristen på terapi för att förhindra livshotande komplikationer och njurföljder i STEC-HUS och den logiskt förväntade effekten av ECZ, är kontrollerade studier obligatoriska. I rekryteringscentra kommer STEC-HUS-patienter med ARF att föreslås registreras i studien med undantag för patienter med multiorgan. Efter föräldrarnas samtycke kommer patienter att randomiseras för att få antingen ECZ eller en dextrosbaserad placebo på ett enda blindat sätt. Beroende på patientens kroppsvikt kommer det att finnas 3 till 5 injektioner på dag (D) 0, D7, D14, D21 och D28. Beroende på längden på den initiala sjukhusvistelsen kan patienterna få de återstående injektionerna på rekryteringscentrets dagavdelning. Dosering av ECZ kommer att baseras på tidigare prövningar med ECZ på pediatriska aHUS-patienter. Vi utformade en enda blind studie eftersom patienter som behandlas med placebo och som kommer att utveckla allvarlig multiorganinblandning kommer att bytas till ECZ-armen. ECZ eller placebo kommer att administreras intravenöst som en 30-minuters injektion. Hos patienter som får hemodialys kommer ECZ-injektion att utföras efter en dialyssession. Före den första injektionen kommer patienterna att få ett fyrvärt meningokockvaccin och en oral antibiotikaprofylax som ska fortsätta upp till 14 dagar efter den senaste injektionen.

Detta är en enda blindad, fas III, randomiserad, multicenterkontrollerad mot placebo klinisk studie av eculizumab på STEC-HUS-patienter.