Eculizumabe em Pacientes Pediátricos com Síndrome Hemolítica e Urêmica Relacionada à Shiga-toxina - ECULISHU (ECULISHU)
Tratamento precoce com o anticorpo monoclonal C5 Eculizumabe em pacientes pediátricos afetados por síndrome hemolítica e urêmica relacionada à toxina Shiga: um estudo terapêutico prospectivo randomizado controlado versus placebo de fase III
Os investigadores pretendem realizar o primeiro estudo prospectivo randomizado controlado usando ECZ em STEC-SHU pediátrico. Isso é de grande interesse, pois ainda não existe uma terapia específica eficaz nessa doença potencialmente devastadora.
Além disso, os dados publicados sobre o uso de ECZ em STEC-SHU são controversos, refletindo viés estatístico em estudos retrospectivos ou não controlados, enfatizando assim a necessidade de estudos prospectivos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A síndrome hemolítica e urêmica (SHU), caracterizada por trombocitopenia, anemia hemolítica e insuficiência renal aguda (IRA), acomete principalmente crianças menores de 5 anos. A SHU relacionada à toxina Shiga (Stx) (STEC-HUS) é causada por bactérias secretoras de Stx (principalmente cepas enterohemorrágicas de Escherichia Coli). A fase aguda da STEC-SHU é grave, com pelo menos 50% das crianças afetadas necessitando de diálise, 20% apresentando envolvimento neurológico e 5% envolvimento cardíaco. As taxas de mortalidade podem chegar a 5% em séries pediátricas e sequelas renais de longo prazo foram relatadas em pelo menos 30% dos pacientes sobreviventes. Além dos cuidados de suporte, nenhum tratamento específico (como troca de plasma) provou sua eficácia nesta doença com risco de vida.
Recentemente, a ativação da via alternativa do complemento (CAP) foi demonstrada em pacientes STEC-SHU e estudos experimentais destacaram que Stx induz a ativação de CAP em células endoteliais humanas e complexos plaqueta-leucócitos, além de sua toxicidade celular direta induzindo apoptose, ambos processos que terminam em trombose da microvasculatura. A ativação do CAP foi demonstrada como a causa da SHU atípica (SHUa) e o ECZ, um anticorpo monoclonal C5, que inibe a formação do complexo terminal do complemento (TCC), pode prevenir com eficiência a evolução para doença renal terminal em pacientes com SHUa. Em 2011, Lapeyraque et al. relataram sua possível eficácia em 3 pacientes pediátricos STEC-SHU graves. No entanto, em STEC-HUS, ECZ só foi usado em estudos não controlados, principalmente durante o surto alemão de 2011, com resultados conflitantes. Considerando a falta de terapia para prevenir complicações com risco de vida e sequelas renais em STEC-SHU e a eficácia logicamente esperada do ECZ, estudos controlados são obrigatórios. Nos centros de recrutamento, os pacientes STEC-SHU com IRA serão propostos para se inscrever no estudo, com exceção dos pacientes com múltiplos órgãos. Após o consentimento dos pais, os pacientes serão randomizados para receber ECZ ou um placebo à base de dextrose de forma simples e cega. De acordo com o peso corporal do paciente, serão realizadas de 3 a 5 injeções no dia (D) 0, D7, D14, D21 e D28. De acordo com a duração da internação inicial, os pacientes podem receber as injeções restantes na enfermaria diurna do centro de recrutamento. A dosagem de ECZ será baseada em estudos anteriores usando ECZ em pacientes pediátricos com SHUa. Desenhamos um estudo simples cego porque os pacientes tratados com placebo que desenvolverão envolvimento grave de múltiplos órgãos serão transferidos para o braço ECZ. ECZ ou placebo serão administrados por via intravenosa como uma injeção de 30 minutos. Em pacientes recebendo hemodiálise, a injeção de ECZ será realizada após uma sessão de diálise. Antes da primeira injeção, os pacientes receberão uma vacina meningocócica tetravalente e uma profilaxia antibiótica oral para ser continuada até 14 dias após a última injeção.
Este é um ensaio clínico monocego, de fase III, randomizado, multicêntrico controlado versus placebo de eculizumabe em pacientes STEC-SHU.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Amiens, França, 80054
- University Hospital
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Angers, França, 49100
- University Hospital
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Besançon, França, 25030
- University Hospital
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Bordeaux, França, 33000
- Pellegrin Hospital
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Brest, França, 29609
- Morvan Hospital
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Grenoble, França, 60107
- University Hospital
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Lille, França, 59037
- Jeanne de Flandre Hospital
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Limoges, França, 87000
- Mother and Child Hospital
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Lyon, França, 69500
- Women, Mother and Child Hospital
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Marseille, França
- La Timone Hospital
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Montpellier, França, 34295
- University Hospital
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Nantes, França, 44000
- Mother and Child Hospital
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Paris, França, 75019
- Robert Debre Hospital
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Paris, França, 75743
- Necker Hospital
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Paris, França, 75571
- Trousseau Hospital
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Rennes, França, 35056
- Anne de Bretagne University Hospital
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Toulouse, França, 31059
- Purpan Children Hospital
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Tours, França, 37044
- Clocheville Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente pediátrico (1 mês a 18 anos)
- Afetado por STEC-SHU definido por:
- Trombocitopenia (<150 000/mm3)
- Anemia hemolítica mecânica (Hemoglobina < 10g/dL, haptoglobina <LLN, lactato desidrogenase (LDH) > limite superior do normal (LSN) e/ou bilirrubina > LSN, presença de esquizócitos)
- IRA definida por uma depuração de creatinina estimada em Schwartz 2009 <75ml/min/1,73m²
- Com diarreia prodrômica e/ou presença de uma cepa enterohemorrágica de Escherichia Coli e/ou identificação dos genes Stx 1 ou 2 na amostra de fezes ou swab retal
- Consentimento por escrito dos 2 pais
- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem praticar um regime contraceptivo eficaz, confiável e clinicamente aceitável durante toda a duração do estudo e 5 meses após o término da participação.
Critério de exclusão:
- SHU neonatal
- Malignidade
- Infecção por HIV conhecida
- Gravidez ou lactação
- SHU relacionada à exposição a drogas identificada
- SHU relacionada à infecção
- Lúpus eritematoso sistêmico conhecido ou positividade ou síndrome de anticorpos antifosfolípides
- Paciente já inscrito em um teste de medicamento
- Paciente com infecção meningocócica em curso
- Paciente acometido por SHUa ou história familiar de SHUa
Paciente STEC-SHU com envolvimento grave de múltiplos órgãos no momento do diagnóstico:
- Envolvimento neurológico (convulsões, coma, déficit focal) com sinais de microangiopatia na Ressonância Magnética cerebral.
- Envolvimento cardíaco (insuficiência cardíaca, miocardite isquêmica, problemas de condução ou ritmo)
- Envolvimento digestivo (pancreatite grave definida por lipasemia >500UI/L, hepatite grave definida por transaminase >x10ULN e/ou tempo de protrombina <60%, colite hemorrágica, perfuração intestinal, prolapso retal)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Eculizumabe
300 mg concentrado para solução para perfusão. De acordo com o peso corporal do paciente, serão administradas de 3 a 5 injeções em infusão IV em D0, D7, D14, D21 e D28. Eculizumab (ECZ) será administrado por via intravenosa como uma injeção de 30 minutos. |
De acordo com o peso corporal do paciente, serão realizadas de 3 a 5 injeções em D0, D7, D14, D21 e D28. De acordo com a duração da internação inicial, os pacientes podem receber as injeções restantes na enfermaria diurna do centro de recrutamento. A dosagem de ECZ será baseada em estudos anteriores usando ECZ em pacientes pediátricos com SHUa. ECZ ou placebo serão administrados por via intravenosa como uma injeção de 30 minutos
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Infusão de uma solução com 5% de glicose. O esquema de administração será o mesmo do braço Eculizumabe: serão 3 a 5 injeções em D0, D7, D14, D21 e D28. O placebo será administrado por via intravenosa como uma injeção de 30 minutos. |
De acordo com o peso corporal do paciente, serão realizadas de 3 a 5 injeções em D0, D7, D14, D21 e D28. ECZ ou placebo serão administrados por via intravenosa como uma injeção de 30 minutos
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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a duração em dias de epuração extrarrenal
Prazo: A partir da data de inclusão e avaliado até 13 meses
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Epuração extrarrenal significa diálise peritoneal ou hemodiálise e é avaliada a cada visita.
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A partir da data de inclusão e avaliado até 13 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de eventos adversos como medida de segurança e tolerância das injeções de tratamento (ECZ ou placebo)
Prazo: Em cada injeção (visitas de tratamento 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28) e em cada visita de acompanhamento (7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Em cada injeção (visitas de tratamento 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28) e em cada visita de acompanhamento (7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Reações adversas relacionadas ao tratamento (ECZ ou placebo)
Prazo: Em cada injeção (visitas de tratamento 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28) e em cada visita de acompanhamento (7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Em cada injeção (visitas de tratamento 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28) e em cada visita de acompanhamento (7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Duração da Insuficiência Renal Aguda (IRA)
Prazo: Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28), período de acompanhamento (visitas 7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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A duração da IRA será avaliada da seguinte forma: medição do débito urinário, depuração da creatinina estimada com o ensaio de Schwartz 2009 (com base nos níveis plasmáticos de creatinina), ionograma, proteinúria.
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Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28), período de acompanhamento (visitas 7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Sequelas renais
Prazo: Aos 1, 6 e 12 meses após a última injeção de ECZ (consultas de acompanhamento 7, 8, 9)
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As sequelas renais serão avaliadas da seguinte forma: pressão arterial, depuração de creatinina, ionograma, proteinúria e microalbuminúria.
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Aos 1, 6 e 12 meses após a última injeção de ECZ (consultas de acompanhamento 7, 8, 9)
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Anormalidades hematológicas
Prazo: Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28), período de acompanhamento (visitas 7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28), período de acompanhamento (visitas 7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Parâmetros sanguíneos da Via Alternativa do Complemento (CAP)
Prazo: Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), Visitas de tratamento (3, 4, 5, 6 no dia 7, 14, 21, 28), visita de acompanhamento (7 no mês 2)
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Os parâmetros sanguíneos da PAC serão avaliados com dosagens plasmáticas dos componentes do complemento C3 e CD46.
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Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), Visitas de tratamento (3, 4, 5, 6 no dia 7, 14, 21, 28), visita de acompanhamento (7 no mês 2)
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Inibição do Complexo de Complemento Terminal (TCC)
Prazo: Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), Visitas de tratamento (3, 4, 5, 6 no dia 7, 14, 21, 28), visita de acompanhamento (7 no mês 2)
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A inibição do TCC será avaliada através do ensaio de CH50 e dos níveis plasmáticos de ECZ livre.
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Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), Visitas de tratamento (3, 4, 5, 6 no dia 7, 14, 21, 28), visita de acompanhamento (7 no mês 2)
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Incidência de manifestações extrarrenais
Prazo: Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28)
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Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28)
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Mortalidade
Prazo: Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28), período de acompanhamento (visitas 7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Visita de inclusão (1 no dia -3 a -1), período de tratamento (visitas 2, 3, 4, 5, 6 respectivamente no dia 0, 7, 14, 21, 28), período de acompanhamento (visitas 7, 8, 9 respectivamente no mês 2, 7, 13)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Arnaud Garnier, MD, University Hospital, Toulouse
- Investigador principal: Karine Brochard, University Hospital, Toulouse
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Groussolles M, Winer N, Sentilhes L, Biquart F, Massoud M, Vivanti AJ, Bouchghoul H, Rozenberg P, Olivier P, Desbriere R, Chauleur C, Perrotin F, Coatleven F, Fuchs F, Bretelle F, Tsatsaris V, Salomon LJ, Sananes N, Kayem G, Houflin-Debarge V, Schmitz T, Benoist G, Arnaud C, Ehlinger V, Vayssiere C; Groupe de Recherche en Gynecologie Obstetrique. Arabin pessary to prevent adverse perinatal outcomes in twin pregnancies with a short cervix: a multicenter randomized controlled trial (PESSARONE). Am J Obstet Gynecol. 2022 Aug;227(2):271.e1-271.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2022.01.038. Epub 2022 Feb 3.
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- Muff-Luett M, Sanderson KR, Engen RM, Zahr RS, Wenderfer SE, Tran CL, Sharma S, Cai Y, Ingraham S, Winnicki E, Weaver DJ, Hunley TE, Kiessling SG, Seamon M, Woroniecki R, Miyashita Y, Xiao N, Omoloja AA, Kizilbash SJ, Mansuri A, Kallash M, Yu Y, Sherman AK, Srivastava T, Nester CM. Eculizumab exposure in children and young adults: indications, practice patterns, and outcomes-a Pediatric Nephrology Research Consortium study. Pediatr Nephrol. 2021 Aug;36(8):2349-2360. doi: 10.1007/s00467-021-04965-5. Epub 2021 Mar 10.
- Garnier A, Brochard K, Kwon T, Sellier-Leclerc AL, Lahoche A, Launay EA, Nobili F, Caillez M, Taque S, Harambat J, Michel-Bourdat G, Guigonis V, Fila M, Cloarec S, Djamal-Dine D, de Parscaux L, Allard L, Salomon R, Ulinski T, Fremeaux-Bacchi V, Morin C, Olivier-Abbal P, Colineaux H, Auriol F, Arnaud C, Kieffer I, Brusq C. Efficacy and Safety of Eculizumab in Pediatric Patients Affected by Shiga Toxin-Related Hemolytic and Uremic Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2023 Sep 1;34(9):1561-1573. doi: 10.1681/ASN.0000000000000182. Epub 2023 Jun 12.
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças urogenitais
- Citopenia
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Doenças Hematológicas
- Anemia Hemolítica
- Anemia
- Distúrbios das plaquetas sanguíneas
- Microangiopatias Trombóticas
- Trombocitopenia
- Uremia
- Doenças hemic e linfáticas
- Síndrome hemolítico-urêmica
- Preparações farmacêuticas
- Carboidratos
- Açúcares
- Hexoses
- Monossacarídeos
- Soluções
- Glicose
- eculizumab
Outros números de identificação do estudo
- RC31/13/7052
- PHRC 13-0060 (Número de outro subsídio/financiamento: French Ministry of Health, PHRC 2013)
- 2014-001169-28 (Número EudraCT)
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