Eculizumab bij shigatoxine-gerelateerd hemolytisch en uremisch syndroom Pediatrische patiënten - ECULISHU (ECULISHU)

Hemolytisch en uremisch syndroom (HUS), gekenmerkt door trombocytopenie, hemolytische anemie en acuut nierfalen (ARF), treft vooral kinderen jonger dan 5 jaar. Aan shigatoxine (Stx) gerelateerd HUS (STEC-HUS) wordt veroorzaakt door Stx-secreterende bacteriën (voornamelijk enterohemorragische Escherichia coli-stammen). De acute fase van STEC-HUS is ernstig: ten minste 50% van de getroffen kinderen heeft dialyse nodig, 20% vertoont neurologische betrokkenheid en 5% cardiale betrokkenheid. Sterftecijfers kunnen oplopen tot 5% in pediatrische series en langdurige niervervolgingen zijn gemeld bij ten minste 30% van de overlevende patiënten. Afgezien van ondersteunende zorg heeft geen enkele specifieke behandeling (zoals plasma-uitwisseling) zijn doeltreffendheid bewezen bij deze levensbedreigende ziekte.

Onlangs is activering van de complement-alternatieve route (CAP) aangetoond bij STEC-HUS-patiënten en experimentele studies hebben aangetoond dat Stx CAP-activering induceert op menselijke endotheelcellen en bloedplaatjes-leukocytencomplexen, naast de directe celtoxiciteit die apoptose induceert, beide processen eindigen in microvasculatuurtrombose. Er is aangetoond dat CAP-activering de oorzaak is van atypische HUS (aHUS) en ECZ, een monoklonaal C5-antilichaam, dat de vorming van het terminale complementcomplex (TCC) remt, kan op efficiënte wijze de evolutie naar terminale nierziekte bij aHUS-patiënten voorkomen. In 2011 hebben Lapeyraque et al. rapporteerde de mogelijke werkzaamheid ervan bij 3 ernstige STEC-HUS-pediatrische patiënten. Desalniettemin is ECZ in STEC-HUS alleen gebruikt in ongecontroleerde onderzoeken, meestal tijdens de Duitse uitbraak in 2011, met tegenstrijdige resultaten. Gezien het gebrek aan therapie om levensbedreigende complicaties en niervervolgingen bij STEC-HUS te voorkomen en de logisch te verwachten werkzaamheid van ECZ, zijn gecontroleerde onderzoeken verplicht. In wervingscentra zullen STEC-HUS-patiënten met ARF worden voorgesteld om deel te nemen aan de studie, met uitzondering van patiënten met multi-orgaan. Na toestemming van de ouders zullen patiënten gerandomiseerd worden om ofwel ECZ ofwel een op dextrose gebaseerde placebo te krijgen op een enkelvoudig geblindeerde manier. Afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt zullen er 3 tot 5 injecties zijn op dag (D) 0, D7, D14, D21 en D28. Afhankelijk van de duur van het eerste ziekenhuisverblijf, kunnen patiënten de resterende injecties krijgen op de dagafdeling van het rekruteringscentrum. De dosering van ECZ zal gebaseerd zijn op eerdere onderzoeken met ECZ bij pediatrische aHUS-patiënten. We hebben een enkelvoudig geblindeerd onderzoek opgezet omdat patiënten die met een placebo worden behandeld en die ernstige betrokkenheid van meerdere organen zullen ontwikkelen, zullen worden overgezet naar de ECZ-arm. ECZ of placebo wordt intraveneus toegediend als een injectie van 30 minuten. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, wordt ECZ-injectie uitgevoerd na een dialysesessie. Vóór de eerste injectie krijgen patiënten een tetravalent meningokokkenvaccin en een orale antibiotische profylaxe die tot 14 dagen na de laatste injectie wordt voortgezet.

Dit is een enkelblind, fase III, gerandomiseerd, multicenter gecontroleerd versus placebo klinisch onderzoek met eculizumab bij STEC-HUS-patiënten.