Ekulizumab w leczeniu dzieci i młodzieży z zespołem hemolitycznym i mocznicowym związanym z toksyną Shiga - ECULISHU (ECULISHU)

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), charakteryzujący się trombocytopenią, niedokrwistością hemolityczną i ostrą niewydolnością nerek (ARF), dotyka głównie dzieci w wieku poniżej 5 lat. HUS związany z toksyną Shiga (Stx) (STEC-HUS) jest spowodowany przez bakterie wydzielające Stx (głównie enterokrwotoczne szczepy Escherichia Coli). Ostra faza STEC-HUS jest ciężka, co najmniej 50% chorych dzieci wymaga dializy, 20% ma objawy neurologiczne, a 5% kardiologiczne. Wskaźniki śmiertelności mogą sięgać 5% w seriach pediatrycznych, a długoterminowe następstwa nerkowe zgłaszano u co najmniej 30% pacjentów, którzy przeżyli. Poza opieką wspomagającą żadne specyficzne leczenie (takie jak wymiana osocza) nie dowiodło swojej skuteczności w tej zagrażającej życiu chorobie.

Ostatnio wykazano aktywację alternatywnego szlaku dopełniacza (CAP) u pacjentów ze STEC-HUS, a badania eksperymentalne wykazały, że Stx indukuje aktywację CAP na ludzkich komórkach śródbłonka i kompleksach płytka-leukocyty, oprócz bezpośredniej toksyczności komórkowej indukującej apoptozę, zarówno procesy kończące się zakrzepicą mikrokrążenia. Wykazano, że aktywacja CAP jest przyczyną atypowego HUS (aHUS), a ECZ, przeciwciało monoklonalne C5, które hamuje tworzenie końcowego kompleksu dopełniacza (TCC), może skutecznie zapobiegać rozwojowi schyłkowej niewydolności nerek u pacjentów z aHUS. W 2011 roku Lapeyraque i in. zgłosili jego możliwą skuteczność u 3 ciężkich pacjentów pediatrycznych STEC-HUS. Niemniej jednak w STEC-HUS ECZ stosowano tylko w niekontrolowanych badaniach, głównie podczas wybuchu epidemii w Niemczech w 2011 r., ze sprzecznymi wynikami. Biorąc pod uwagę brak terapii zapobiegającej zagrażającym życiu powikłaniom i następstwom nerkowym w STEC-HUS oraz logicznie oczekiwaną skuteczność ECZ, badania kontrolowane są obowiązkowe. W ośrodkach rekrutacyjnych pacjenci STEC-HUS z ARF będą proponowani do udziału w badaniu, z wyjątkiem pacjentów z wielonarządową. Po uzyskaniu zgody rodziców, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej ECZ lub placebo na bazie dekstrozy w sposób pojedynczej ślepej próby. W zależności od masy ciała pacjenta należy wykonać od 3 do 5 wstrzyknięć w dniu (D) 0, D7, D14, D21 i D28. W zależności od długości początkowego pobytu w szpitalu, pacjenci mogą otrzymać pozostałe zastrzyki na oddziale dziennym ośrodka rekrutacyjnego. Dawkowanie ECZ będzie oparte na wcześniejszych badaniach z użyciem ECZ u dzieci z aHUS. Zaprojektowaliśmy pojedyncze badanie z ślepą próbą, ponieważ pacjenci otrzymujący placebo, u których rozwinie się ciężkie zajęcie wielonarządowe, zostaną przeniesieni do ramienia ECZ. ECZ lub placebo będą podawane dożylnie w postaci zastrzyku trwającego 30 minut. U pacjentów poddawanych hemodializie wstrzyknięcie ECZ zostanie wykonane po sesji dializy. Przed pierwszym wstrzyknięciem pacjenci otrzymają czterowalentną szczepionkę przeciw meningokokom oraz doustną profilaktykę antybiotykową, którą należy kontynuować do 14 dni po ostatnim wstrzyknięciu.

Jest to pojedyncze, zaślepione, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane badanie kliniczne III fazy w porównaniu z placebo dotyczące ekulizumabu u pacjentów ze STEC-HUS.