Eculizumab nei pazienti pediatrici con sindrome emolitica e uremica correlata alla tossina Shiga - ECULISHU (ECULISHU)

La sindrome emolitica e uremica (HUS), caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica e insufficienza renale acuta (IRA), colpisce principalmente i bambini di età inferiore ai 5 anni. La HUS correlata alla tossina shiga (Stx) (STEC-HUS) è ​​dovuta a batteri che secernono Stx (principalmente ceppi di Escherichia Coli enteroemorragici). La fase acuta della STEC-STEC è grave con almeno il 50% dei bambini affetti che necessitano di dialisi, il 20% presenta coinvolgimento neurologico e il 5% coinvolgimento cardiaco. I tassi di mortalità possono raggiungere il 5% nelle serie pediatriche e sequele renali a lungo termine sono state riportate in almeno il 30% dei pazienti sopravvissuti. A parte le cure di supporto, nessun trattamento specifico (come lo scambio di plasma) ha dimostrato la sua efficacia in questa malattia potenzialmente letale.

Recentemente, l'attivazione della via alternativa del complemento (CAP) è stata dimostrata in pazienti STEC-HUS e studi sperimentali hanno evidenziato che Stx induce l'attivazione della CAP sulle cellule endoteliali umane e sui complessi piastrine-leucociti, oltre alla sua tossicità cellulare diretta che induce l'apoptosi, sia processi che portano alla trombosi microvascolare. L'attivazione della CAP è stata dimostrata come la causa della SEUa atipica (aHUS) e l'ECZ, un anticorpo monoclonale C5, che inibisce la formazione del complesso terminale del complemento (TCC), può efficacemente prevenire l'evoluzione verso la malattia renale allo stadio terminale nei pazienti affetti da SEUa. Nel 2011, Lapeyraque et al. riportato la sua possibile efficacia in 3 pazienti pediatrici STEC-HUS gravi. Tuttavia, in STEC-HUS, l'ECZ è stato utilizzato solo in studi non controllati, principalmente durante l'epidemia tedesca del 2011, con risultati contrastanti. Considerando la mancanza di terapia per prevenire complicazioni potenzialmente letali e sequele renali nella STEC-STEC e l'efficacia logicamente attesa dell'ECZ, gli studi controllati sono obbligatori. Nei centri di reclutamento, ai pazienti STEC-HUS con ARF verrà proposto di arruolarsi nello studio, ad eccezione dei pazienti con multiorgano. Dopo il consenso dei genitori, i pazienti saranno randomizzati a ricevere ECZ o un placebo a base di destrosio in un unico modo in cieco. A seconda del peso corporeo del paziente, ci saranno da 3 a 5 iniezioni al giorno (D) 0, D7, D14, D21 e D28. A seconda della durata della degenza ospedaliera iniziale, i pazienti possono ricevere le restanti iniezioni nel reparto diurno del centro di reclutamento. Il dosaggio di ECZ si baserà su studi precedenti che utilizzano ECZ in pazienti pediatrici affetti da SEUa. Abbiamo progettato un singolo studio in cieco perché i pazienti trattati con placebo che svilupperanno un grave coinvolgimento multiorgano passeranno al braccio ECZ. L'ECZ o il placebo verranno somministrati per via endovenosa come iniezione di 30 minuti. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, l'iniezione di ECZ verrà eseguita dopo una sessione di dialisi. Prima della prima iniezione, i pazienti riceveranno un vaccino meningococcico tetravalente e una profilassi antibiotica orale da continuare fino a 14 giorni dopo l'ultima iniezione.

Questo è uno studio clinico in singolo cieco, di fase III, randomizzato, multicentrico controllato rispetto a placebo di eculizumab nei pazienti STEC-HUS.