Selinexor i behandling av pasienter med abirateronacetat og/eller enzalutamid-refraktær metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata
• Pasienter må ha kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dL) på gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH)-analoger eller ha hatt tidligere orkiektomi; GnRH-analoger må fortsettes mens de studeres

• Tumorvev sendt inn for molekylær og genetisk analyse gjennom den ledsagende Stand-up 2 Cancer (SU2C) radiologisk veiledet biopsi av abirateron og/eller enzalutamid refraktær mCRPC-protokoll

  • Pasienter som samtykker til å delta i den ledsagende biopsiprotokollen og som senere blir fastslått å ikke være kvalifisert for biopsi, er kvalifisert til å delta i gjeldende protokoll
• Progressiv sykdom som demonstrert av en økende PSA (minst to bestemmelser) før studiestart, og/eller radiografisk bevis på tumorprogresjon i bløtvev i henhold til modifiserte responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) eller identifikasjon av nye lesjoner med bein skanning (dvs. >= 2 nye lesjoner)
• Primær resistens eller ervervet resistens (dvs. ervervet resistens vil bli definert som sykdomsprogresjon etter en periode med respons definert som >= 50 % nedgang i PSA innen 12 uker etter oppstart av behandlingen og ikke ellers oppfyller kriteriene for primær resistens) mot noen av følgende midler/kombinasjoner av terapi:

• Abirateronacetat; primær resistens mot abirateron vil bli definert som:

  • Ingen PSA-nedgang
  • PSA-nedgang med mindre enn 50 % etter 12 uker med abirateronbehandling
  • PSA-progresjon innen 12 uker etter behandling med abirateronacetat (AA) (i henhold til kriteriene for prostatakreftarbeidsgruppe-2 [PCWG2]), etter første respons på behandlingen
  • Objektiv progresjon, etter RECIST-kriterier for bløtvevslesjoner og ved modifiserte PCWG2-kriterier for beinlesjoner innen 12 uker etter oppstart av abirateronbehandling
  • Utvetydig klinisk progresjon (etter den behandlende leverandørens skjønn) innen 12 uker etter oppstart av abirateronbehandling

• Enzalutamid; primær resistens mot enzalutamid vil bli definert som:

  • Ingen PSA-nedgang
  • PSA-nedgang med mindre enn 50 % etter 12 uker med enzalutamidbehandling
  • PSA-progresjon innen 12 uker med enzalutamidbehandling (i henhold til PCWG2-kriterier), etter initial respons på terapi
  • Objektiv progresjon, etter RECIST-kriterier for bløtvevslesjoner og ved modifiserte PCWG2-kriterier for beinlesjoner innen 12 uker etter oppstart av enzalutamidbehandling
  • Utvetydig klinisk progresjon (etter den behandlende leverandørens skjønn) innen 12 uker etter oppstart av enzalutamidbehandling

• Andre andre generasjons undersøkelsesbaserte anti-androgen/androgen-reseptor-målrettede terapier, inkludert apalutamid (ARN-509); primær motstand vil bli definert som:

  • Ingen PSA-nedgang
  • PSA-nedgang med mindre enn 50 % etter 12 uker med enzalutamidbehandling
  • PSA-progresjon innen 12 uker med enzalutamidbehandling (i henhold til PCWG2-kriterier), etter initial respons på terapi
  • Objektiv progresjon, etter RECIST-kriterier for bløtvevslesjoner og ved modifiserte PCWG2-kriterier for beinlesjoner innen 12 uker etter oppstart av enzalutamidbehandling
  • Utvetydig klinisk progresjon (etter den behandlende leverandørens skjønn) innen 12 uker etter oppstart av enzalutamidbehandling

• Kombinasjonsbehandling med abirateron, enzalutamid og/eller andre andregenerasjons undersøkelsesbaserte antiandrogen/androgenreseptor-målrettede terapier, inkludert ARN-509; primær motstand mot kombinasjonsbehandling vil bli definert som:

  • Ingen PSA-nedgang
  • PSA-nedgang med mindre enn 50 % etter 12 ukers behandling med abirateron og enzalutamid
  • PSA-progresjon innen 12 uker etter behandling med abirateron og enzalutamid (i henhold til PCWG2-kriterier), etter initial respons på terapi
  • Objektiv progresjon, etter RECIST-kriterier for bløtvevslesjoner og modifiserte PCWG2-kriterier for beinlesjoner innen 12 uker etter oppstart av behandling med abirateron og enzalutamid
  • Utvetydig klinisk progresjon (i henhold til behandlende leverandør skjønn) innen 12 uker etter oppstart av behandling med abirateron og enzalutamid

• Sekvensbehandling, inkludert noen av følgende:

  • Abirateronacetat etterfulgt av enzalutamid

    • Primær resistens vil bli definert etter kriterier for abirateron monoterapi primær resistens

  • Enzalutamid etterfulgt av abirateronacetat

    • Primær resistens vil bli definert i henhold til kriterier for enzalutamid monoterapi primær resistens

  • Andre andregenerasjons undersøkelsesbaserte antiandrogen/androgenreseptormålrettede terapier, inkludert ARN-509

    • Primær resistens vil bli definert i henhold til kriterier for annen undersøkelse av anti-androgen monoterapi primær resistens
• Tilstedeværelse av 1 eller flere benmetastaser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Tidligere og pågående behandling med zoledronsyre eller denosumab er tillatt
• Forhåndsbehandling med radium-223 er tillatt
• Seponering av tidligere behandling for mCRPC: en utvaskingsperiode på 28 dager for følgende behandlinger er nødvendig: abirateron, enzalutamid, flukonazol, itrakonazol, flutamid, bicalutamid, nilutamid og andre eksperimentelle hormonelle midler (ARN509, orteronel], [TAK-700], etc. .), sipuleucel-T (Provenge), andre eksperimentelle vaksiner (PROSTVAC-V/F, etc.), strontium-89, samarium og radium-223 klorid
• Leukocytter > 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL
• Blodplater > 125 000/mcL
• Hemoglobin >= 5,59 mmol/L eller 9 g/dL; opptil 5 % avvik tolereres; transfusjoner og vekstfaktorer er tillatt
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) < 3 X institusjonell øvre normalgrense
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 3 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det
• Forventet levealder på minst 12 uker
• Kan svelge og beholde orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlede hjernemetastaser; hjernemetastaser =< 1 cm og ikke assosiert med fokale nevrologiske mangler er tillatt
• Tidligere docetaxel eller annen kjemoterapi for mCRPC; Pasienter som har fått docetaxel for metastatisk hormonsensitiv prostatakreft er kvalifisert
• Aktiv eller symptomatisk viral hepatitt eller kronisk leversykdom
• Klinisk signifikant hjertesykdom som påvist av hjerteinfarkt, eller arterielle trombotiske hendelser de siste 6 månedene, alvorlig eller ustabil angina, eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hjertesykdom eller kjent hjerteejeksjonsfraksjonsmåling på < 50 % ved grunnlinje
• Pasienter med betydelig syke eller blokkerte gastrointestinale kanaler eller ukontrollerte oppkast eller diaré eller andre gastrointestinale lidelser (medisinske lidelser eller omfattende kirurgi) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemidlene
• Rent småcellet karsinom i prostata eller annen blandet histologisk prostatakreft (f.eks.: nevroendokrine) som inneholder < 50 % adenokarsinom, som observert på biopsi oppnådd ved diagnosetidspunktet eller på eventuelle påfølgende biopsier
• Noen ?aktive? andre malignitet, annet enn ikke-melanom hudkreft; pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv? malignitet, hvis de har fullført behandlingen og av legen anses å ha minst 30 % risiko for tilbakefall i løpet av neste år
• Ethvert forhold, som etter etterforskeren mener, ville utelukke deltakelse i denne rettssaken
• Aktive psykiatriske sykdommer/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av protokollkrav
• Pasienter hvor akuttbehandling med docetaxel er indisert, etter klinikerens skjønn; dette inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med symptomatisk visceral metastatisk sykdom
• Ukontrollert infeksjon eller samtidig medisinsk sykdom som ikke er tilstrekkelig kontrollert med gjeldende medisinsk behandling, bestemt etter klinikerens skjønn
• Aktive blødningsforstyrrelser eller tegn på tegn på kronisk eller akutt disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC)
• Alvorlig kompromittert immunologisk tilstand, inkludert kjent humant immunsviktvirus (HIV)
• Eventuelle akutte toksisiteter på grunn av tidligere anti-kreftbehandlinger og/eller strålebehandling som ikke har løst seg til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad på =< 1 (unntatt alopecia)
• Tidligere strålebehandling fullført < 3 uker eller enkeltfraksjon av palliativ strålebehandling < 14 dager før første dose av KPT-330 (selinexor)
• Oppstart av bisfosfonatbehandling < 4 uker før første dose av KPT-330; Pasienter som får bisfosfonat- eller denosumabbehandling må ha stabile doser i minst 4 uker før første dose av KPT-330
• Menn som ikke kan eller vil bruke 2 former for svært effektiv prevensjon gjennom hele studien og i 8 uker etter avsluttet studiebehandling