Selinexor w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego opornym na leczenie octanem abirateronu i (lub) enzalutamidem

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty
• Pacjenci muszą mieć kastracyjny poziom testosteronu (< 50 ng/dl) na analogach hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub mieć wcześniejszą orchiektomię; Analogi GnRH muszą być kontynuowane podczas badania

• Tkanka nowotworowa przedstawiona do analizy molekularnej i genetycznej za pomocą towarzyszącej biopsji pod kontrolą radiologiczną Stand-up 2 Cancer (SU2C) z protokołu mCRPC opornego na abirateron i/lub enzalutamid

  • Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział w protokole biopsji towarzyszącej, a następnie zostaną uznani za niekwalifikujących się do biopsji, kwalifikują się do udziału w obecnym protokole
• Progresja choroby wykazana przez wzrost PSA (co najmniej dwa oznaczenia) przed włączeniem do badania i/lub radiologiczne dowody progresji nowotworu w tkance miękkiej zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) lub identyfikacja nowych zmian na podstawie kości skan (tj. >= 2 nowe zmiany)
• Oporność pierwotna lub oporność nabyta (tj. oporność nabyta zostanie zdefiniowana jako progresja choroby po okresie odpowiedzi zdefiniowanej jako >= 50% spadek PSA w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia i niespełniająca poza tym kryteriów pierwotnej oporności) na którekolwiek z poniższych środki/kombinacje terapii:

• octan abirateronu; pierwotna oporność na abirateron zostanie zdefiniowana jako:

  • Brak spadku PSA
  • Spadek PSA o mniej niż 50% po 12 tygodniach leczenia abirateronem
  • Progresja PSA w ciągu 12 tygodni leczenia octanem abirateronu (AA) (według kryteriów Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty-2 [PCWG2]), po początkowej odpowiedzi na leczenie
  • Obiektywna progresja według kryteriów RECIST dla zmian w tkankach miękkich i zmodyfikowanych kryteriów PCWG2 dla zmian w kościach w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia abirateronem
  • Jednoznaczna progresja kliniczna (według uznania prowadzącego leczenie) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia abirateronem

• enzalutamid; pierwotna oporność na enzalutamid zostanie zdefiniowana jako:

  • Brak spadku PSA
  • Spadek PSA o mniej niż 50% po 12 tygodniach leczenia enzalutamidem
  • Progresja PSA w ciągu 12 tygodni leczenia enzalutamidem (według kryteriów PCWG2), po wstępnej odpowiedzi na leczenie
  • Obiektywna progresja według kryteriów RECIST dla zmian w tkankach miękkich i zmodyfikowanych kryteriów PCWG2 dla zmian w kościach w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia enzalutamidem
  • Jednoznaczna progresja kliniczna (według uznania prowadzącego leczenie) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia enzalutamidem

• Inne badane terapie ukierunkowane na antyandrogen/receptor androgenowy drugiej generacji, w tym apalutamid (ARN-509); opór pierwotny będzie zdefiniowany jako:

  • Brak spadku PSA
  • Spadek PSA o mniej niż 50% po 12 tygodniach leczenia enzalutamidem
  • Progresja PSA w ciągu 12 tygodni leczenia enzalutamidem (według kryteriów PCWG2), po wstępnej odpowiedzi na leczenie
  • Obiektywna progresja według kryteriów RECIST dla zmian w tkankach miękkich i zmodyfikowanych kryteriów PCWG2 dla zmian w kościach w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia enzalutamidem
  • Jednoznaczna progresja kliniczna (według uznania prowadzącego leczenie) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia enzalutamidem

• Terapia skojarzona z abirateronem, enzalutamidem i/lub innymi badanymi terapiami ukierunkowanymi na antyandrogen/receptor androgenowy drugiej generacji, w tym ARN-509; pierwotna oporność na terapię skojarzoną zostanie zdefiniowana jako:

  • Brak spadku PSA
  • Spadek PSA o mniej niż 50% po 12 tygodniach leczenia abirateronem i enzalutamidem
  • Progresja PSA w ciągu 12 tygodni leczenia abirateronem i enzalutamidem (według kryteriów PCWG2), po wstępnej odpowiedzi na leczenie
  • Obiektywna progresja według kryteriów RECIST dla zmian w tkankach miękkich i według zmodyfikowanych kryteriów PCWG2 dla zmian kostnych w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia abirateronem i enzalutamidem
  • Jednoznaczny postęp kliniczny (według lekarza prowadzącego uznania) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia abirateronem i enzalutamidem

• Terapia sekwencyjna, w tym którakolwiek z poniższych:

  • Octan abirateronu, a następnie enzalutamid

    • Pierwotna oporność zostanie zdefiniowana na podstawie kryteriów pierwotnej oporności na abirateron w monoterapii

  • Enzalutamid, a następnie octan abirateronu

    • Pierwotna oporność zostanie zdefiniowana na podstawie kryteriów pierwotnej oporności na enzalutamid w monoterapii

  • Inne eksperymentalne terapie ukierunkowane na antyandrogeny/receptory androgenowe drugiej generacji, w tym ARN-509

    • Oporność pierwotna zostanie zdefiniowana na podstawie kryteriów pierwotnej oporności na inne badane monoterapie antyandrogenowe
• Obecność 1 lub więcej przerzutów do kości
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Dozwolona jest wcześniejsza i trwająca terapia kwasem zoledronowym lub denosumabem
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia radem-223
• Przerwanie wcześniejszego leczenia mCRPC: wymagany jest 28-dniowy okres wymywania następujących terapii: abirateron, enzalutamid, flukonazol, itrakonazol, flutamid, bikalutamid, nilutamid i inne eksperymentalne środki hormonalne (ARN509, orteronel [TAK-700] itp.) .), sipuleucel-T (Provenge), inne eksperymentalne szczepionki (PROSTVAC-V/F itp.), stront-89, samar i chlorek radu-223
• Leukocyty > 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
• Płytki krwi > 125 000/ml
• Hemoglobina >= 5,59 mmol/l lub 9 g/dl; tolerowane jest odchylenie do 5%; dozwolone są transfuzje i czynniki wzrostu
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) < 3 x górna granica normy
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 3 x górna granica normy
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Nieleczone przerzuty do mózgu; dopuszczalne są przerzuty do mózgu =< 1 cm i niezwiązane z żadnymi ogniskowymi ubytkami neurologicznymi
• Wcześniejsza chemioterapia docetakselem lub inną chemioterapią dla mCRPC; kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali docetaksel z powodu przerzutowego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego
• Czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła choroba wątroby
• Klinicznie istotna choroba serca, potwierdzona zawałem mięśnia sercowego lub epizodami zakrzepicy tętniczej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub chorobą serca klasy II-IV wg NYHA lub znanym pomiarem frakcji wyrzutowej serca wynoszącym < 50% w linia bazowa
• Pacjenci ze znaczną chorobą lub niedrożnością przewodu pokarmowego lub niekontrolowanymi wymiotami lub biegunką lub innymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (zaburzenia medyczne lub rozległy zabieg chirurgiczny), które mogą zakłócać wchłanianie badanych środków
• Czysty rak drobnokomórkowy gruczołu krokowego lub rak gruczołu krokowego o mieszanej histologii (np. neuroendokrynny), który zawiera < 50% gruczolakoraka, co stwierdzono w biopsji uzyskanej w momencie postawienia diagnozy lub w kolejnych biopsjach
• Jakieś ?aktualnie aktywne? drugi nowotwór inny niż nieczerniakowy rak skóry; pacjentów nie uważa się za „obecnie aktywnych? nowotwór złośliwy, jeśli zakończyli terapię i są uznani przez lekarza za co najmniej mniej niż 30% ryzyka nawrotu choroby w ciągu następnego roku
• Jakiekolwiek warunki, które zdaniem badacza wykluczałyby udział w tym badaniu
• Aktywne choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami protokołu
• Pacjenci, u których wskazane jest pilne leczenie docetakselem, według uznania lekarza; obejmuje to między innymi pacjentów z objawową chorobą przerzutową do narządów wewnętrznych
• Niekontrolowana infekcja lub współistniejąca choroba medyczna, która nie jest odpowiednio kontrolowana za pomocą aktualnego postępowania medycznego, zgodnie z uznaniem klinicysty
• Czynne skazy krwotoczne lub dowody świadczące o przewlekłym lub ostrym rozsianym wykrzepianiu wewnątrznaczyniowym (DIC)
• Poważnie upośledzony stan immunologiczny, w tym znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
• Wszelkie ostre toksyczności spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym i/lub radioterapią, które nie zostały rozwiązane do stopnia =< 1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) (z wyjątkiem łysienia)
• Wcześniejsza radioterapia zakończona < 3 tygodnie lub pojedyncza frakcja radioterapii paliatywnej < 14 dni przed pierwszą dawką KPT-330 (selinexor)
• Rozpoczęcie leczenia bisfosfonianami < 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki KPT-330; pacjenci otrzymujący leczenie bisfosfonianami lub denosumabem muszą przyjmować stabilne dawki przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki KPT-330
• Mężczyźni, którzy nie mogą lub nie chcą stosować 2 form wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia w ramach badania