Selinexor en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración refractario con acetato de abiraterona y/o enzalutamida

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente
• Los pacientes deben tener niveles de castración de testosterona (< 50 ng/dl) con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o haber tenido una orquiectomía previa; Los análogos de GnRH deben continuarse durante el estudio

• Tejido tumoral enviado para análisis molecular y genético a través del protocolo de biopsia guiada radiológicamente de abiraterona y/o enzalutamida refractario mCRPC de Stand-up 2 Cancer (SU2C)

  • Los pacientes que dan su consentimiento para participar en el protocolo de biopsia complementario y posteriormente se determina que no son elegibles para la biopsia son elegibles para participar en el protocolo actual
• Enfermedad progresiva demostrada por un PSA en aumento (al menos dos determinaciones) antes del ingreso al estudio y/o evidencia radiográfica de progresión tumoral en tejido blando de acuerdo con los criterios modificados de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o identificación de nuevas lesiones por hueso exploración (es decir, >= 2 nuevas lesiones)
• Resistencia primaria o resistencia adquirida (es decir, la resistencia adquirida se definirá como la progresión de la enfermedad luego de un período de respuesta definido como una disminución >= 50 % en el PSA dentro de las 12 semanas posteriores al inicio de la terapia y que no cumpla con los criterios de resistencia primaria) a cualquiera de los siguientes agentes/combinaciones de terapia:

• acetato de abiraterona; La resistencia primaria a la abiraterona se definirá como:

  • Sin disminución de PSA
  • Disminución del PSA inferior al 50 % después de 12 semanas de tratamiento con abiraterona
  • Progresión del PSA dentro de las 12 semanas de tratamiento con acetato de abiraterona (AA) (según los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata-2 [PCWG2]), después de la respuesta inicial a la terapia
  • Progresión objetiva, según criterios RECIST para lesiones de tejidos blandos y según criterios PCWG2 modificados para lesiones óseas dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con abiraterona
  • Progresión clínica inequívoca (según el criterio del proveedor tratante) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con abiraterona

• enzalutamida; La resistencia primaria a la enzalutamida se definirá como:

  • Sin disminución de PSA
  • Disminución del PSA inferior al 50 % después de 12 semanas de tratamiento con enzalutamida
  • Progresión del PSA dentro de las 12 semanas de tratamiento con enzalutamida (según los criterios PCWG2), después de la respuesta inicial a la terapia
  • Progresión objetiva, según criterios RECIST para lesiones de tejidos blandos y según criterios PCWG2 modificados para lesiones óseas dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con enzalutamida
  • Progresión clínica inequívoca (según el criterio del proveedor tratante) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con enzalutamida

• Otras terapias dirigidas antiandrógenos/receptores de andrógenos en investigación de segunda generación, que incluyen apalutamida (ARN-509); La resistencia primaria se definirá como:

  • Sin disminución de PSA
  • Disminución del PSA inferior al 50 % después de 12 semanas de tratamiento con enzalutamida
  • Progresión del PSA dentro de las 12 semanas de tratamiento con enzalutamida (según los criterios PCWG2), después de la respuesta inicial a la terapia
  • Progresión objetiva, según criterios RECIST para lesiones de tejidos blandos y según criterios PCWG2 modificados para lesiones óseas dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con enzalutamida
  • Progresión clínica inequívoca (según el criterio del proveedor tratante) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con enzalutamida

• Terapia combinada con abiraterona, enzalutamida y/u otras terapias dirigidas contra andrógenos/receptores de andrógenos en investigación de segunda generación, incluido ARN-509; La resistencia primaria a la terapia combinada se definirá como:

  • Sin disminución de PSA
  • Disminución del PSA inferior al 50 % después de 12 semanas de tratamiento con abiraterona y enzalutamida
  • Progresión del PSA dentro de las 12 semanas de tratamiento con abiraterona y enzalutamida (según los criterios PCWG2), después de la respuesta inicial a la terapia
  • Progresión objetiva, según criterios RECIST para lesiones de tejidos blandos y según criterios PCWG2 modificados para lesiones óseas dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con abiraterona y enzalutamida
  • Progresión clínica inequívoca (según el médico tratante) discreción) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con abiraterona y enzalutamida

• Terapia secuenciada, que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Acetato de abiraterona seguido de enzalutamida

    • La resistencia primaria se definirá según los criterios para la resistencia primaria en monoterapia con abiraterona

  • Enzalutamida seguida de acetato de abiraterona

    • La resistencia primaria se definirá según los criterios para la resistencia primaria en monoterapia con enzalutamida

  • Otras terapias dirigidas antiandrógenos/receptores de andrógenos en investigación de segunda generación, incluido ARN-509

    • La resistencia primaria se definirá según los criterios para otra resistencia primaria a la monoterapia con antiandrógenos en investigación.
• Presencia de 1 o más metástasis óseas
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Se permite la terapia previa y en curso con ácido zoledrónico o denosumab
• Se permite la terapia previa con radio-223
• Interrupción de la terapia previa para mCRPC: se requiere un período de lavado de 28 días para las siguientes terapias: abiraterona, enzalutamida, fluconazol, itraconazol, flutamida, bicalutamida, nilutamida y otros agentes hormonales experimentales (ARN509, orteronel [TAK-700], etc. .), sipuleucel-T (Provenge), otras vacunas experimentales (PROSTVAC-V/F, etc.), estroncio-89, samario y cloruro de radio-223
• Leucocitos > 3000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas > 125.000/mcL
• Hemoglobina >= 5,59 mmol/L o 9 g/dL; se tolera hasta un 5% de desviación; se permiten transfusiones y factores de crecimiento
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• metástasis cerebrales no tratadas; Se permiten metástasis cerebrales = < 1 cm y no asociadas con ningún déficit neurológico focal.
• Docetaxel previo u otra quimioterapia para mCRPC; los pacientes que han recibido docetaxel para el cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas son elegibles
• Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica
• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio, o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina severa o inestable, o enfermedad cardiaca de clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) o medición de fracción de eyección cardiaca conocida de < 50 % en base
• Pacientes con enfermedad significativa u obstrucción del tracto gastrointestinal o vómitos o diarrea no controlados u otros trastornos gastrointestinales (trastornos médicos o cirugía extensa) que pueden interferir con la absorción de los agentes del estudio
• Carcinoma puro de células pequeñas de próstata o cualquier cáncer de próstata de histología mixta (p. ej., neuroendocrino) que contenga < 50 % de adenocarcinoma, según se observe en la biopsia obtenida en el momento del diagnóstico o en cualquier biopsia posterior
• Cualquier ?actualmente activo? segunda neoplasia maligna, distinta del cáncer de piel no melanoma; no se considera que los pacientes tengan un "actualmente activo? malignidad, si han completado la terapia y su médico considera que tienen al menos menos del 30% de riesgo de recaída durante el próximo año
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, impediría la participación en este ensayo.
• Enfermedades psiquiátricas activas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo
• Pacientes en los que esté indicado el tratamiento urgente con docetaxel, a criterio del médico; esto incluye, pero no se limita a pacientes con enfermedad metastásica visceral sintomática
• Infección no controlada o enfermedad médica concomitante que no se controla adecuadamente con el tratamiento médico actual, según lo determine el criterio del médico
• Trastornos hemorrágicos activos o evidencia de evidencia de coagulación intravascular diseminada (CID) crónica o aguda
• Estado inmunológico gravemente comprometido, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido
• Cualquier toxicidad aguda debida a tratamientos anticancerígenos previos y/o radioterapia que no se haya resuelto con un grado de =< 1 (excepto alopecia) de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (excepto alopecia)
• Radioterapia previa completada < 3 semanas o fracción única de radioterapia paliativa < 14 días antes de la primera dosis de KPT-330 (selinexor)
• Inicio de la terapia con bisfosfonatos < 4 semanas antes de la primera dosis de KPT-330; los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab deben estar en dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de KPT-330
• Hombres que no pueden o no quieren emplear 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento del estudio