Селинексор в лечении пациентов с абиратерона ацетатом и/или энзалутамидом, рефрактерным метастатическим раком предстательной железы, резистентным к кастрации

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы
• У пациентов должен быть кастрированный уровень тестостерона (< 50 нг/дл) при приеме аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или ранее перенесенная орхиэктомия; Аналоги ГнРГ должны быть продолжены во время исследования

• Опухолевая ткань, представленная для молекулярно-генетического анализа с помощью сопутствующей биопсии Stand-up 2 Cancer (SU2C) под радиологическим контролем абиратерона и/или энзалутамидорезистентного протокола мКРРПЖ

  • Пациенты, которые соглашаются участвовать в протоколе сопутствующей биопсии и впоследствии признаны непригодными для биопсии, имеют право участвовать в текущем протоколе.
• Прогрессирующее заболевание, о чем свидетельствует повышение уровня ПСА (по крайней мере, два определения) до включения в исследование и/или рентгенографические признаки прогрессирования опухоли в мягких тканях в соответствии с модифицированными критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или выявление новых поражений кости сканирование (т. е. >= 2 новых поражения)
• Первичная резистентность или приобретенная резистентность (т. е. приобретенная резистентность будет определяться как прогрессирование заболевания после периода ответа, определяемого как >= 50% снижение уровня ПСА в течение 12 недель после начала терапии и не отвечающее иным критериям первичной резистентности) к любому из следующих агенты/комбинации терапии:

• абиратерона ацетат; первичная резистентность к абиратерону будет определяться как:

  • Отсутствие снижения уровня ПСА
  • Снижение ПСА менее чем на 50% после 12 недель терапии абиратероном
  • Прогрессирование уровня ПСА в течение 12 недель лечения абиратерона ацетатом (АА) (согласно критериям Рабочей группы-2 по раку простаты [PCWG2]) после первоначального ответа на терапию
  • Объективное прогрессирование по критериям RECIST для поражений мягких тканей и по модифицированным критериям PCWG2 для поражений костей в течение 12 недель после начала лечения абиратероном.
  • Однозначное клиническое прогрессирование (по усмотрению лечащего врача) в течение 12 недель после начала лечения абиратероном.

• энзалутамид; первичная устойчивость к энзалутамиду определяется как:

  • Отсутствие снижения уровня ПСА
  • Снижение ПСА менее чем на 50% после 12 недель терапии энзалутамидом
  • Прогрессирование ПСА в течение 12 недель лечения энзалутамидом (по критериям PCWG2) после первоначального ответа на терапию
  • Объективное прогрессирование по критериям RECIST для поражений мягких тканей и по модифицированным критериям PCWG2 для поражений костей в течение 12 недель после начала лечения энзалутамидом.
  • Однозначное клиническое прогрессирование (по усмотрению лечащего врача) в течение 12 недель после начала лечения энзалутамидом.

• Другие исследуемые таргетные препараты против андрогенов/андрогеновых рецепторов второго поколения, включая апалутамид (ARN-509); первичное сопротивление будет определяться как:

  • Отсутствие снижения уровня ПСА
  • Снижение ПСА менее чем на 50% после 12 недель терапии энзалутамидом
  • Прогрессирование ПСА в течение 12 недель лечения энзалутамидом (по критериям PCWG2) после первоначального ответа на терапию
  • Объективное прогрессирование по критериям RECIST для поражений мягких тканей и по модифицированным критериям PCWG2 для поражений костей в течение 12 недель после начала лечения энзалутамидом.
  • Однозначное клиническое прогрессирование (по усмотрению лечащего врача) в течение 12 недель после начала лечения энзалутамидом.

• Комбинированная терапия с абиратероном, энзалутамидом и/или другими исследуемыми таргетными препаратами второго поколения против андрогенов/андрогеновых рецепторов, включая ARN-509; Первичная резистентность к комбинированной терапии определяется как:

  • Отсутствие снижения уровня ПСА
  • Снижение ПСА менее чем на 50% после 12 недель терапии абиратероном и энзалутамидом
  • Прогрессирование ПСА в течение 12 недель лечения абиратероном и энзалутамидом (по критериям PCWG2) после первоначального ответа на терапию
  • Объективное прогрессирование по критериям RECIST для поражений мягких тканей и по модифицированным критериям PCWG2 для поражений костей в течение 12 недель после начала лечения абиратероном и энзалутамидом
  • Однозначное клиническое прогрессирование (согласно лечащему врачу? усмотрению) в течение 12 недель после начала лечения абиратероном и энзалутамидом

• Последовательная терапия, включая любое из следующего:

  • Абиратерона ацетат, затем энзалутамид

    • Первичная резистентность будет определяться в соответствии с критериями первичной резистентности к монотерапии абиратероном.

  • Энзалутамид, затем абиратерона ацетат

    • Первичная резистентность будет определяться в соответствии с критериями первичной резистентности к монотерапии энзалутамидом.

  • Другие исследуемые таргетные препараты против андрогенов/андрогеновых рецепторов второго поколения, включая ARN-509.

    • Первичная резистентность будет определяться в соответствии с критериями для другой исследуемой первичной резистентности к монотерапии антиандрогенами.
• Наличие 1 или более костных метастазов
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Допускается предшествующая и текущая терапия золедроновой кислотой или деносумабом.
• Допускается предварительная терапия радием-223.
• Прекращение предшествующей терапии мКРРПЖ: требуется 28-дневный период вымывания для следующих видов терапии: абиратерон, энзалутамид, флуконазол, итраконазол, флутамид, бикалутамид, нилутамид и другие экспериментальные гормональные препараты (ARN509, ортеронел [TAK-700] и т. д. .), сипулеуцел-Т (Провенж), другие экспериментальные вакцины (ПРОСТВАК-В/Ф и др.), стронций-89, самария и радия-223 хлорид
• Лейкоциты > 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты > 125 000/мкл
• Гемоглобин >= 5,59 ммоль/л или 9 г/дл; допустимо отклонение до 5%; переливание и ростовые факторы разрешены
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) < 3 X установленный верхний предел нормы
• Аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) < 3 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство

Критерий исключения:

• метастазы в головной мозг без лечения; метастазы в головной мозг = < 1 см и не связанные с каким-либо очаговым неврологическим дефицитом допускаются
• Предыдущая доцетаксел или другая химиотерапия по поводу мКРРПЖ; пациенты, получавшие доцетаксел по поводу метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы, имеют право
• Активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени
• Клинически значимое заболевание сердца, подтвержденное инфарктом миокарда, или артериальными тромбозами за последние 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, или заболеванием сердца класса II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или известным измерением фракции выброса сердца < 50 % в исходный уровень
• Пациенты со значительным заболеванием или обструкцией желудочно-кишечного тракта, неконтролируемой рвотой или диареей или другими желудочно-кишечными расстройствами (соматическими заболеваниями или обширными хирургическими вмешательствами), которые могут препятствовать всасыванию исследуемых агентов.
• Чистая мелкоклеточная карцинома предстательной железы или любой рак предстательной железы со смешанной гистологией (например, нейроэндокринный), который содержит < 50% аденокарциномы, как это наблюдается при биопсии, полученной во время постановки диагноза, или при любых последующих биопсиях.
• Любой? Активный в настоящее время? второе злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи; пациенты не считаются имеющими «активный в настоящее время? злокачественное новообразование, если они завершили терапию и их врач считает, что риск рецидива в течение следующего года составляет не менее 30%
• Любое условие, которое, по мнению исследователя, исключало бы участие в этом испытании.
• Активные психические заболевания/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований протокола
• Пациенты, которым показано срочное лечение доцетакселом по усмотрению врача; это включает, но не ограничивается, пациентов с симптоматическим висцеральным метастатическим заболеванием
• Неконтролируемая инфекция или сопутствующее заболевание, которое не поддается адекватному контролю с помощью текущего медицинского лечения, как это определяется по усмотрению врача.
• Активные нарушения свертываемости крови или признаки хронического или острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром)
• Тяжело нарушенный иммунологический статус, включая известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Любая острая токсичность, вызванная предшествующим противораковым лечением и/или лучевой терапией, которая не разрешилась в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) со степенью = < 1 (за исключением алопеции)
• Предшествующая лучевая терапия завершена < 3 недель или одна фракция паллиативной лучевой терапии < 14 дней до первой дозы KPT-330 (селинексор)
• Начало терапии бисфосфонатами < 4 недель до первой дозы КПТ-330; пациенты, получающие терапию бисфосфонатами или деносумабом, должны получать стабильные дозы в течение как минимум 4 недель до первой дозы КПТ-330.
• Мужчины, которые не могут или не хотят использовать 2 формы высокоэффективной контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения.