Selinexor Abirateron-acetáttal és/vagy enzalutamiddal refrakter, metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinóma
• A gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analógokkal kezelt betegek tesztoszteronszintjének (< 50 ng/dl) kasztráltnak kell lennie, vagy korábban orchiectomián kellett átesniük; A GnRH analógokat a vizsgálat alatt folytatni kell

• Molekuláris és genetikai elemzésre benyújtott daganatszövet az abirateron és/vagy az enzalutamid refrakter mCRPC-protokoll segítségével, a Stand-up 2 Cancer (SU2C) radiológiailag irányított biopsziája révén

  • Azok a betegek, akik beleegyeznek a kísérő biopsziás protokollban való részvételbe, és később megállapítást nyert, hogy nem alkalmasak biopsziára, jogosultak részt venni a jelenlegi protokollban
• Progresszív betegség, amelyet a PSA növekedése (legalább két meghatározás) mutat a vizsgálatba való belépés előtt és/vagy a daganat progressziójának radiográfiás bizonyítéka a lágyszövetekben a módosított válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) kritériumai szerint vagy az új elváltozások csont általi azonosítása szkennelés (azaz >= 2 új elváltozás)
• Elsődleges rezisztencia vagy szerzett rezisztencia (azaz a szerzett rezisztencia a betegség progressziója egy olyan válaszperiódus után, amelyet úgy határoznak meg, mint a PSA >= 50%-os csökkenése a terápia megkezdését követő 12 héten belül, és egyébként nem felel meg az elsődleges rezisztencia kritériumainak) az alábbiak bármelyikével szemben. szerek/terápiakombinációk:

• Abirateron-acetát; Az abirateronnal szembeni elsődleges rezisztencia meghatározása a következő:

  • Nincs PSA csökkenés
  • A PSA kevesebb, mint 50%-kal csökken 12 hetes abirateron-terápia után
  • A PSA progressziója az abirateron-acetátos (AA) kezelést követő 12 héten belül (a Prosztatarák Munkacsoport-2 [PCWG2] kritériumai szerint), a kezelésre adott kezdeti válasz után
  • Objektív progresszió a RECIST kritériumok szerint a lágyrész-léziók és a módosított PCWG2 kritériumok szerint a csontsérülések esetében az abirateron-kezelés megkezdését követő 12 héten belül
  • Egyértelmű klinikai progresszió (a kezelő belátása szerint) az abirateron-kezelés megkezdését követő 12 héten belül

• enzalutamid; az enzalutamiddal szembeni elsődleges rezisztenciát a következőképpen határozzák meg:

  • Nincs PSA csökkenés
  • A PSA kevesebb mint 50%-kal csökken 12 hetes enzalutamid-terápia után
  • A PSA progressziója az enzalutamid-kezelést követő 12 héten belül (PCWG2 kritériumok szerint), a kezelésre adott kezdeti válasz után
  • Objektív progresszió a RECIST kritériumok szerint a lágyrész-léziók és a módosított PCWG2 kritériumok szerint a csontsérülések esetében az enzalutamid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül
  • Egyértelmű klinikai progresszió (a kezelő belátása szerint) az enzalutamid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül

• Más második generációs vizsgálati antiandrogén/androgénreceptor célzott terápiák, beleértve az apalutamidet (ARN-509); Az elsődleges ellenállást a következőképpen határozzuk meg:

  • Nincs PSA csökkenés
  • A PSA kevesebb mint 50%-kal csökken 12 hetes enzalutamid-terápia után
  • A PSA progressziója az enzalutamid-kezelést követő 12 héten belül (PCWG2 kritériumok szerint), a kezelésre adott kezdeti válasz után
  • Objektív progresszió a RECIST kritériumok szerint a lágyrész-léziók és a módosított PCWG2 kritériumok szerint a csontsérülések esetében az enzalutamid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül
  • Egyértelmű klinikai progresszió (a kezelő belátása szerint) az enzalutamid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül

• Kombinált terápia abirateronnal, enzalutamiddal és/vagy más második generációs vizsgált antiandrogén/androgénreceptor célzott terápiákkal, beleértve az ARN-509-et is; A kombinált terápiával szembeni elsődleges rezisztenciát a következőképpen határozzák meg:

  • Nincs PSA csökkenés
  • A PSA kevesebb mint 50%-kal csökken 12 hetes abirateron és enzalutamid kezelés után
  • A PSA progressziója az abirateron- és enzalutamid-kezelést követő 12 héten belül (PCWG2 kritériumok szerint), a kezelésre adott kezdeti válasz után
  • Objektív progresszió a RECIST-kritériumok alapján a lágyrész-léziókra és a módosított PCWG2-kritériumok alapján a csontsérülésekre az abirateron- és enzalutamid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül
  • Egyértelmű klinikai progresszió (a kezelőorvos szerint belátása szerint) az abirateron- és enzalutamid-kezelés megkezdését követő 12 héten belül

• Szekvenciális terápia, beleértve a következők bármelyikét:

  • Abirateron-acetát, majd enzalutamid

    • Az elsődleges rezisztencia meghatározása az abirateron monoterápiás elsődleges rezisztencia kritériumai szerint történik

  • Enzalutamid, majd abirateron-acetát

    • Az elsődleges rezisztenciát az enzalutamid monoterápiás elsődleges rezisztencia kritériumai alapján határozzák meg

  • Más második generációs vizsgált antiandrogén/androgénreceptor célzott terápiák, beleértve az ARN-509-et

    • Az elsődleges rezisztenciát az egyéb vizsgált antiandrogén monoterápiás elsődleges rezisztencia kritériumai alapján határozzák meg
• 1 vagy több csontmetasztázis jelenléte
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1
• Előzetes és folyamatban lévő zoledronsav- vagy denosumab-terápia megengedett
• Előzetes rádium-223 terápia megengedett
• Az mCRPC korábbi kezelésének abbahagyása: 28 napos kiürülési időszak szükséges a következő terápiákhoz: abirateron, enzalutamid, flukonazol, itrakonazol, flutamid, bikalutamid, nilutamid és egyéb kísérleti hormonális szerek (ARN509, orteronel [TAK, stb.) .), sipuleucel-T (Provenge), egyéb kísérleti vakcinák (PROSTVAC-V/F stb.), stroncium-89, szamárium és rádium-223-klorid
• Leukociták > 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám > 1500/mcL
• Vérlemezkék > 125 000/mcL
• Hemoglobin >= 5,59 mmol/l vagy 9 g/dl; legfeljebb 5% eltérés megengedett; transzfúziók és növekedési faktorok megengedettek
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) < 3x a normál intézményi felső határ
• Alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) < 3-szorosa a normál intézményi felső határnak
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance > 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására
• A várható élettartam legalább 12 hét
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert

Kizárási kritériumok:

• Kezeletlen agyi metasztázisok; agyi metasztázisok =< 1 cm, és nem társulnak semmilyen fokális neurológiai hiányhoz
• Korábbi docetaxel vagy más kemoterápia az mCRPC-hez; áttétes hormonérzékeny prosztatarák kezelésére docetaxelt kapó betegek jogosultak
• Aktív vagy tüneti vírusos hepatitis vagy krónikus májbetegség
• Klinikailag jelentős szívbetegség, amelyet szívinfarktus, vagy artériás trombózisos események az elmúlt 6 hónapban, súlyos vagy instabil angina, vagy a New York Heart Association (NYHA) II-IV. osztályú szívbetegsége vagy ismert szívejekciós frakció mérése 50%-nál kisebb méréssel igazoltak. alapvonal
• Azoknál a betegeknél, akiknél a gyomor-bél traktus súlyosan megbetegedett vagy elzáródott, vagy ellenőrizetlen hányásban vagy hasmenésben, vagy egyéb gyomor-bélrendszeri rendellenességben (orvosi rendellenesség vagy kiterjedt műtét) szenvednek, amelyek megzavarhatják a vizsgálati szerek felszívódását
• Tiszta kissejtes prosztata karcinóma vagy bármilyen vegyes szövettani eredetű prosztatarák (pl.: neuroendokrin), amely < 50% adenokarcinómát tartalmaz, amint azt a diagnózis idején vett biopszián vagy bármely későbbi biopszián megfigyelték
• Bármelyik ?jelenleg aktív? második rosszindulatú daganat, kivéve a nem melanómás bőrrákot; a betegek nem tekinthetők „jelenleg aktív? rosszindulatú daganat, ha befejezték a kezelést, és kezelőorvosa szerint legalább 30%-nál kisebb a visszaesés kockázata a következő évben
• Bármilyen körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a jelen tárgyaláson való részvételt
• Aktív pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a protokollkövetelményeknek való megfelelést
• Azok a betegek, akiknél sürgős docetaxel-kezelés javasolt, a klinikus döntése szerint; ide tartoznak, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó zsigeri áttétes betegségben szenvedő betegek
• Nem kontrollált fertőzés vagy egyidejű egészségügyi betegség, amelyet a jelenlegi orvosi kezeléssel nem lehet megfelelően ellenőrizni, a klinikus mérlegelése szerint
• Aktív vérzési rendellenességek vagy a krónikus vagy akut disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) bizonyítékai
• Súlyosan károsodott immunológiai állapot, beleértve az ismert humán immunhiány vírust (HIV)
• Bármilyen akut toxicitás, amely a korábbi rákellenes kezelések és/vagy sugárkezelés következtében alakult ki, és amely nem szűnt meg a National Cancer Institute (NCI) által a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) szerint = < 1 (kivéve az alopecia)
• A korábbi sugárkezelést < 3 hétig, vagy a palliatív sugárkezelés egyetlen frakcióját < 14 nappal a KPT-330 (selinexor) első adagja előtt végezték
• A biszfoszfonát terápia megkezdése < 4 héttel a KPT-330 első adagja előtt; a biszfoszfonát- vagy denosumab-kezelésben részesülő betegeknek a KPT-330 első adagja előtt legalább 4 hétig stabil adagokat kell kapniuk
• Férfiak, akik nem képesek vagy nem akarnak két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmazni a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés befejezése után 8 hétig