Selinexor vid behandling av patienter med abirateronacetat och/eller enzalutamid-refraktär metastaserande kastrationsresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata
• Patienter måste ha kastratnivåer av testosteron (< 50 ng/dL) på gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-analoger eller ha genomgått orkiektomi; GnRH-analoger måste fortsätta under studien

• Tumörvävnad inlämnad för molekylär och genetisk analys genom det kompletterande Stand-up 2 Cancer (SU2C) radiologiskt guidad biopsi av abirateron och/eller enzalutamid refraktärt mCRPC-protokoll

  • Patienter som samtycker till att delta i det kompletterande biopsiprotokollet och som därefter fastställs att de inte är berättigade till biopsi är berättigade att delta i det aktuella protokollet
• Progressiv sjukdom som påvisas av en stigande PSA (minst två bestämningar) före studiestart och/eller radiografiska bevis på tumörprogression i mjukvävnad enligt modifierade Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) kriterier eller identifiering av nya lesioner med ben skanning (dvs >= 2 nya lesioner)
• Primär resistens eller förvärvad resistens (dvs förvärvad resistens kommer att definieras som sjukdomsprogression efter en responsperiod definierad som >= 50 % minskning av PSA inom 12 veckor efter start av behandlingen och inte i övrigt uppfyller kriterierna för primär resistens) mot något av följande medel/kombinationer av terapi:

• Abirateronacetat; primär resistens mot abirateron kommer att definieras som:

  • Ingen PSA-nedgång
  • PSA minskar med mindre än 50 % efter 12 veckors abirateronbehandling
  • PSA-progression inom 12 veckor efter behandling med abirateronacetat (AA) (enligt kriterierna för prostatacancer arbetsgrupp-2 [PCWG2]), efter initialt svar på behandlingen
  • Objektiv progression, enligt RECIST-kriterier för mjukdelsskador och genom modifierade PCWG2-kriterier för benskador inom 12 veckor efter påbörjad behandling med abirateron
  • Entydig klinisk progression (enligt den behandlande leverantörens bedömning) inom 12 veckor efter påbörjad abirateronbehandling

• Enzalutamid; primär resistens mot enzalutamid kommer att definieras som:

  • Ingen PSA-nedgång
  • PSA-minskning med mindre än 50 % efter 12 veckors enzalutamidbehandling
  • PSA-progression inom 12 veckor efter enzalutamidbehandling (enligt PCWG2-kriterier), efter initialt svar på behandlingen
  • Objektiv progression, enligt RECIST-kriterier för mjukvävnadsskador och genom modifierade PCWG2-kriterier för benskador inom 12 veckor efter påbörjad enzalutamidbehandling
  • Entydig klinisk progression (enligt den behandlande leverantörens bedömning) inom 12 veckor efter påbörjad enzalutamidbehandling

• Andra andra generationens undersökningsterapier riktade mot androgen/androgenreceptorer, inklusive apalutamid (ARN-509); primärt motstånd kommer att definieras som:

  • Ingen PSA-nedgång
  • PSA-minskning med mindre än 50 % efter 12 veckors enzalutamidbehandling
  • PSA-progression inom 12 veckor efter enzalutamidbehandling (enligt PCWG2-kriterier), efter initialt svar på behandlingen
  • Objektiv progression, enligt RECIST-kriterier för mjukvävnadsskador och genom modifierade PCWG2-kriterier för benskador inom 12 veckor efter påbörjad enzalutamidbehandling
  • Entydig klinisk progression (enligt den behandlande leverantörens bedömning) inom 12 veckor efter påbörjad enzalutamidbehandling

• Kombinationsterapi med abirateron, enzalutamid och/eller andra andra generationens undersökningsterapier riktade mot androgen/androgenreceptorer, inklusive ARN-509; primär resistens mot kombinationsterapi kommer att definieras som:

  • Ingen PSA-nedgång
  • PSA-minskning med mindre än 50 % efter 12 veckors behandling med abirateron och enzalutamid
  • PSA-progression inom 12 veckor efter behandling med abirateron och enzalutamid (enligt PCWG2-kriterier), efter initialt svar på behandlingen
  • Objektiv progression, genom RECIST-kriterier för mjukvävnadsskador och genom modifierade PCWG2-kriterier för benskador inom 12 veckor efter påbörjad behandling med abirateron och enzalutamid
  • Entydig klinisk progression (enligt den behandlande leverantören). diskretion) inom 12 veckor efter påbörjad behandling med abirateron och enzalutamid

• Sekvenserad terapi, inklusive något av följande:

  • Abirateronacetat följt av enzalutamid

    • Primär resistens kommer att definieras enligt kriterier för primär resistens i monoterapi med abirateron

  • Enzalutamid följt av abirateronacetat

    • Primär resistens kommer att definieras enligt kriterier för primär resistens för enzalutamid monoterapi

  • Andra andra generationens undersökningsterapier riktade mot androgen/androgenreceptorer, inklusive ARN-509

    • Primär resistens kommer att definieras enligt kriterier för annan prövning av primär resistens mot androgen monoterapi
• Förekomst av 1 eller flera benmetastaser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Tidigare och pågående behandling med zoledronsyra eller denosumab är tillåten
• Tidigare behandling med radium-223 är tillåten
• Avbrytande av tidigare behandling för mCRPC: en uttvättningsperiod på 28 dagar för följande behandlingar krävs: abirateron, enzalutamid, flukonazol, itrakonazol, flutamid, bicalutamid, nilutamid och andra experimentella hormonella medel (ARN509, orteronel], [TAK-700], etc. .), sipuleucel-T (Provenge), andra experimentella vacciner (PROSTVAC-V/F, etc.), strontium-89, samarium och radium-223-klorid
• Leukocyter > 3 000/mcL
• Absolut neutrofilantal > 1 500/mcL
• Blodplättar > 125 000/mcL
• Hemoglobin >= 5,59 mmol/L eller 9 g/dL; upp till 5 % avvikelse tolereras; transfusioner och tillväxtfaktorer är tillåtna
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutaminsyra oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) < 3 X institutionell övre normalgräns
• Alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 3 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor
• Kan svälja och behålla oral medicin

Exklusions kriterier:

• Obehandlade hjärnmetastaser; hjärnmetastaser =< 1 cm och som inte är förknippade med några fokala neurologiska underskott är tillåtna
• Tidigare docetaxel eller annan kemoterapi för mCRPC; patienter som har fått docetaxel för metastaserande hormonkänslig prostatacancer är berättigade
• Aktiv eller symptomatisk viral hepatit eller kronisk leversjukdom
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom som påvisas av hjärtinfarkt eller arteriell trombotisk händelse under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller New York Heart Association (NYHA) klass II-IV hjärtsjukdom eller känd hjärtejektionsfraktion mätning på < 50 % vid baslinje
• Patienter med signifikant sjuka eller blockerade mag-tarmkanalen eller okontrollerade kräkningar eller diarré eller andra gastrointestinala störningar (medicinska störningar eller omfattande kirurgi) som kan störa absorptionen av studiemedlen
• Rent småcelligt prostatacancer eller någon blandad histologisk prostatacancer (t.ex. neuroendokrina) som innehåller < 50 % adenokarcinom, som observerats på biopsi erhållen vid tidpunkten för diagnosen eller på eventuella efterföljande biopsier
• Någon? aktiv för närvarande? andra malignitet, annan än icke-melanom hudcancer; patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv? malignitet, om de har avslutat behandlingen och av sin läkare anses ha minst 30 % risk för återfall nästa år
• Varje villkor, som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta deltagande i denna rättegång
• Aktiva psykiatriska sjukdomar/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av protokollkrav
• Patienter för vilka akut behandling med docetaxel är indicerad, enligt läkarens bedömning; detta inkluderar, men är inte begränsat till, patienter med symtomatisk visceral metastaserande sjukdom
• Okontrollerad infektion eller samtidig medicinsk sjukdom som inte är tillräckligt kontrollerad med nuvarande medicinsk behandling, enligt läkarens bedömning
• Aktiva blödningsrubbningar eller tecken på tecken på kronisk eller akut disseminerad intravaskulär koagulation (DIC)
• Allvarligt nedsatt immunologiskt tillstånd, inklusive känt humant immunbristvirus (HIV)
• Eventuella akuta toxiciteter på grund av tidigare anti-cancerbehandlingar och/eller strålbehandling som inte har lösts till ett National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad av =< 1 (förutom alopeci)
• Tidigare strålbehandling avslutad < 3 veckor eller enstaka fraktioner av palliativ strålbehandling < 14 dagar före första dosen av KPT-330 (selinexor)
• Initiering av bisfosfonatbehandling < 4 veckor före första dosen av KPT-330; patienter som får bisfosfonat- eller denosumabbehandling måste ha stabila doser i minst 4 veckor före första dosen av KPT-330
• Män som inte kan eller vill använda två former av mycket effektiva preventivmedel under hela studien och i 8 veckor efter avslutad studiebehandling