Selinexor no tratamento de pacientes com acetato de abiraterona e/ou câncer de próstata metastático resistente à castração refratário à enzalutamida

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente
• Os pacientes devem ter níveis castrados de testosterona (< 50 ng/dL) em análogos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou ter feito orquiectomia prévia; Análogos de GnRH devem ser continuados durante o estudo

• Tecido tumoral submetido a análise molecular e genética através do protocolo Stand-up 2 Cancer (SU2C) guiado radiologicamente de abiraterona e/ou protocolo mCRPC refratário à enzalutamida

  • Os pacientes que consentem em participar do protocolo de biópsia do acompanhante e posteriormente são considerados inelegíveis para a biópsia são elegíveis para participar do protocolo atual
• Doença progressiva, conforme demonstrado por aumento do PSA (pelo menos duas determinações) antes da entrada no estudo e/ou evidência radiográfica de progressão tumoral em tecidos moles de acordo com os critérios modificados dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) ou identificação de novas lesões por osso varredura (isto é, >= 2 novas lesões)
• Resistência primária ou resistência adquirida (ou seja, resistência adquirida será definida como progressão da doença após um período de resposta definido como >= 50% de declínio no PSA dentro de 12 semanas após o início da terapia e não preenchendo os critérios de resistência primária) a qualquer um dos seguintes agentes/combinações de terapia:

• acetato de abiraterona; A resistência primária à abiraterona será definida como:

  • Sem declínio de PSA
  • Diminuição do PSA inferior a 50% após 12 semanas de terapia com abiraterona
  • Progressão do PSA dentro de 12 semanas de tratamento com acetato de abiraterona (AA) (pelos critérios do Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2]), após a resposta inicial à terapia
  • Progressão objetiva, pelos critérios RECIST para lesões de tecidos moles e pelos critérios PCWG2 modificados para lesões ósseas dentro de 12 semanas após o início do tratamento com abiraterona
  • Progressão clínica inequívoca (a critério do prestador de tratamento) dentro de 12 semanas após o início do tratamento com abiraterona

• Enzalutamida; A resistência primária à enzalutamida será definida como:

  • Sem declínio de PSA
  • Diminuição do PSA inferior a 50% após 12 semanas de terapia com enzalutamida
  • Progressão do PSA dentro de 12 semanas de tratamento com enzalutamida (pelos critérios do PCWG2), após resposta inicial à terapia
  • Progressão objetiva, pelos critérios RECIST para lesões de tecidos moles e pelos critérios PCWG2 modificados para lesões ósseas dentro de 12 semanas após o início do tratamento com enzalutamida
  • Progressão clínica inequívoca (a critério do prestador de tratamento) dentro de 12 semanas após o início do tratamento com enzalutamida

• Outras terapias investigativas antiandrogênicas/receptores de androgênio de segunda geração, incluindo apalutamida (ARN-509); resistência primária será definida como:

  • Sem declínio de PSA
  • Diminuição do PSA inferior a 50% após 12 semanas de terapia com enzalutamida
  • Progressão do PSA dentro de 12 semanas de tratamento com enzalutamida (pelos critérios do PCWG2), após resposta inicial à terapia
  • Progressão objetiva, pelos critérios RECIST para lesões de tecidos moles e pelos critérios PCWG2 modificados para lesões ósseas dentro de 12 semanas após o início do tratamento com enzalutamida
  • Progressão clínica inequívoca (a critério do prestador de tratamento) dentro de 12 semanas após o início do tratamento com enzalutamida

• Terapia combinada com abiraterona, enzalutamida e/ou outras terapias antiandrogênicas/receptores de androgênio investigacionais de segunda geração, incluindo ARN-509; A resistência primária à terapia combinada será definida como:

  • Sem declínio de PSA
  • Diminuição do PSA inferior a 50% após 12 semanas de terapia com abiraterona e enzalutamida
  • Progressão do PSA dentro de 12 semanas de tratamento com abiraterona e enzalutamida (pelos critérios do PCWG2), após resposta inicial à terapia
  • Progressão objetiva, pelos critérios RECIST para lesões de tecidos moles e pelos critérios PCWG2 modificados para lesões ósseas dentro de 12 semanas após o início do tratamento com abiraterona e enzalutamida
  • Progressão clínica inequívoca (de acordo com o médico do provedor de tratamento discrição) dentro de 12 semanas após o início do tratamento com abiraterona e enzalutamida

• Terapia sequenciada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Acetato de abiraterona seguido de enzalutamida

    • A resistência primária será definida de acordo com os critérios para resistência primária em monoterapia com abiraterona

  • Enzalutamida seguida de acetato de abiraterona

    • A resistência primária será definida de acordo com os critérios para resistência primária em monoterapia com enzalutamida

  • Outras terapias direcionadas anti-andrógeno/receptor de andrógeno de segunda geração, incluindo ARN-509

    • A resistência primária será definida por critérios para outra resistência primária em monoterapia antiandrogênica em investigação
• Presença de 1 ou mais metástases ósseas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• A terapia prévia e contínua com ácido zoledrônico ou denosumabe é permitida
• A terapia prévia com rádio-223 é permitida
• Descontinuação da terapia anterior para mCRPC: é necessário um período de washout de 28 dias para as seguintes terapias: abiraterona, enzalutamida, fluconazol, itraconazol, flutamida, bicalutamida, nilutamida e outros agentes hormonais experimentais (ARN509, orteronel [TAK-700], etc. .), sipuleucel-T (Provenge), outras vacinas experimentais (PROSTVAC-V/F, etc.), estrôncio-89, samário e cloreto de rádio-223
• Leucócitos > 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas > 125.000/mcL
• Hemoglobina >= 5,59 mmol/L ou 9 g/dL; até 5% de desvio é tolerado; transfusões e fatores de crescimento são permitidos
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) < 3 X limite superior institucional do normal
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 3 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Capaz de engolir e reter medicação oral

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais não tratadas; metástases cerebrais = < 1 cm e não associadas a quaisquer déficits neurológicos focais são permitidas
• Docetaxel prévio ou outra quimioterapia para mCRPC; pacientes que receberam docetaxel para câncer de próstata metastático sensível a hormônio são elegíveis
• Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica
• Doença cardíaca clinicamente significativa, evidenciada por infarto do miocárdio ou eventos trombóticos arteriais nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, ou doença cardíaca classe II-IV da New York Heart Association (NYHA) ou medição conhecida da fração de ejeção cardíaca < 50% em linha de base
• Pacientes com trato gastrointestinal significativamente doente ou obstruído ou vômitos ou diarreia descontrolados ou outros distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que possam interferir na absorção dos agentes do estudo
• Carcinoma puro de pequenas células da próstata ou qualquer câncer de próstata de histologia mista (por exemplo: neuroendócrino) que contenha < 50% de adenocarcinoma, conforme observado na biópsia obtida no momento do diagnóstico ou em qualquer biópsia subsequente
• Algum ?atualmente ativo? segunda malignidade, exceto câncer de pele não melanoma; os pacientes não são considerados como tendo um "atualmente ativo? malignidade, se eles concluíram a terapia e são considerados pelo médico como pelo menos menos de 30% de risco de recaída no próximo ano
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, impeça a participação neste ensaio
• Doenças psiquiátricas ativas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do protocolo
• Pacientes nos quais o tratamento urgente com docetaxel é indicado, a critério do médico; isso inclui, mas não está limitado a pacientes com doença metastática visceral sintomática
• Infecção descontrolada ou doença médica concomitante que não é adequadamente controlada com o tratamento médico atual, conforme determinado pelo critério do médico
• Distúrbios hemorrágicos ativos ou evidência de evidência de coagulação intravascular disseminada (CID) crônica ou aguda
• Estado imunológico gravemente comprometido, incluindo o conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Quaisquer toxicidades agudas devido a tratamentos anticancerígenos anteriores e/ou radioterapia que não foram resolvidas para um grau de =< 1 (exceto alopecia) do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
• Radioterapia prévia concluída < 3 semanas ou fração única de radioterapia paliativa < 14 dias antes da primeira dose de KPT-330 (selinexor)
• Início da terapia com bisfosfonatos < 4 semanas antes da primeira dose de KPT-330; pacientes recebendo terapia com bisfosfonato ou denosumabe devem estar em doses estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de KPT-330
• Homens incapazes ou sem vontade de empregar 2 formas de contracepção altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após o final do tratamento do estudo