Selinexor nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione refrattario con abiraterone acetato e/o enzalutamide

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente
• I pazienti devono avere livelli castrati di testosterone (< 50 ng/dL) con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o essere stati sottoposti a precedente orchiectomia; Gli analoghi del GnRH devono essere continuati durante lo studio

• Tessuto tumorale sottoposto ad analisi molecolare e genetica attraverso la biopsia radiologicamente guidata Stand-up 2 Cancer (SU2C) di abiraterone e/o protocollo mCRPC refrattario a enzalutamide

  • I pazienti che acconsentono a partecipare al protocollo di biopsia di accompagnamento e successivamente sono determinati a non essere idonei per la biopsia sono idonei a partecipare al protocollo attuale
• Malattia progressiva come dimostrata da un aumento del PSA (almeno due determinazioni) prima dell'ingresso nello studio e/o evidenza radiografica di progressione del tumore nei tessuti molli secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) modificati o identificazione di nuove lesioni da parte dell'osso scansione (cioè, >= 2 nuove lesioni)
• Resistenza primaria o resistenza acquisita (ovvero, la resistenza acquisita sarà definita come progressione della malattia dopo un periodo di risposta definito come >= 50% di riduzione del PSA entro 12 settimane dall'inizio della terapia e che non soddisfi altrimenti i criteri per la resistenza primaria) a uno qualsiasi dei seguenti agenti/combinazioni di terapia:

• Abiraterone acetato; la resistenza primaria all'abiraterone sarà definita come:

  • Nessun calo del PSA
  • Declino del PSA inferiore al 50% dopo 12 settimane di terapia con abiraterone
  • Progressione del PSA entro 12 settimane dal trattamento con abiraterone acetato (AA) (secondo i criteri del Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2]), dopo la risposta iniziale alla terapia
  • Progressione obiettiva, secondo i criteri RECIST per le lesioni dei tessuti molli e secondo i criteri PCWG2 modificati per le lesioni ossee entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con abiraterone
  • Progressione clinica inequivocabile (a discrezione del fornitore del trattamento) entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con abiraterone

• Enzalutamide; la resistenza primaria all'enzalutamide sarà definita come:

  • Nessun calo del PSA
  • Declino del PSA inferiore al 50% dopo 12 settimane di terapia con enzalutamide
  • Progressione del PSA entro 12 settimane dal trattamento con enzalutamide (secondo i criteri PCWG2), dopo la risposta iniziale alla terapia
  • Progressione obiettiva, secondo i criteri RECIST per le lesioni dei tessuti molli e secondo i criteri PCWG2 modificati per le lesioni ossee entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con enzalutamide
  • Progressione clinica inequivocabile (a discrezione del medico curante) entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con enzalutamide

• Altre terapie mirate anti-androgeni/recettore degli androgeni sperimentali di seconda generazione, tra cui apalutamide (ARN-509); la resistenza primaria sarà definita come:

  • Nessun calo del PSA
  • Declino del PSA inferiore al 50% dopo 12 settimane di terapia con enzalutamide
  • Progressione del PSA entro 12 settimane dal trattamento con enzalutamide (secondo i criteri PCWG2), dopo la risposta iniziale alla terapia
  • Progressione obiettiva, secondo i criteri RECIST per le lesioni dei tessuti molli e secondo i criteri PCWG2 modificati per le lesioni ossee entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con enzalutamide
  • Progressione clinica inequivocabile (a discrezione del medico curante) entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con enzalutamide

• Terapia di combinazione con abiraterone, enzalutamide e/o altre terapie sperimentali mirate anti-androgeni/recettore degli androgeni di seconda generazione, incluso ARN-509; la resistenza primaria alla terapia di combinazione sarà definita come:

  • Nessun calo del PSA
  • Declino del PSA inferiore al 50% dopo 12 settimane di terapia con abiraterone ed enzalutamide
  • Progressione del PSA entro 12 settimane dal trattamento con abiraterone ed enzalutamide (secondo i criteri PCWG2), dopo la risposta iniziale alla terapia
  • Progressione obiettiva, secondo i criteri RECIST per le lesioni dei tessuti molli e secondo i criteri PCWG2 modificati per le lesioni ossee entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con abiraterone ed enzalutamide
  • Progressione clinica inequivocabile (secondo il fornitore del trattamento discrezione) entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con abiraterone ed enzalutamide

• Terapia sequenziale, inclusa una delle seguenti:

  • Abiraterone acetato seguito da enzalutamide

    • La resistenza primaria sarà definita in base ai criteri per la resistenza primaria con abiraterone in monoterapia

  • Enzalutamide seguita da abiraterone acetato

    • La resistenza primaria sarà definita in base ai criteri per la resistenza primaria in monoterapia con enzalutamide

  • Altre terapie sperimentali mirate anti-androgeni/recettore degli androgeni di seconda generazione, tra cui ARN-509

    • La resistenza primaria sarà definita in base ai criteri per altre resistenze primarie sperimentali in monoterapia antiandrogena
• Presenza di 1 o più metastasi ossee
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• È consentita la terapia precedente e in corso con acido zoledronico o denosumab
• È consentita una precedente terapia con radio-223
• Interruzione della terapia precedente per mCRPC: è richiesto un periodo di sospensione di 28 giorni per le seguenti terapie: abiraterone, enzalutamide, fluconazolo, itraconazolo, flutamide, bicalutamide, nilutamide e altri agenti ormonali sperimentali (ARN509, orteronel [TAK-700], ecc. .), sipuleucel-T (Provenge), altri vaccini sperimentali (PROSTVAC-V/F, ecc.), stronzio-89, samario e radio-223 cloruro
• Leucociti > 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine > 125.000/mcL
• Emoglobina >= 5,59 mmol/L o 9 g/dL; è tollerata una deviazione fino al 5%; sono consentite trasfusioni e fattori di crescita
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammica ossalacetica [SGOT]) < 3 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 3 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali non trattate; sono ammesse metastasi cerebrali =< 1 cm e non associate a deficit neurologici focali
• Precedente docetaxel o altra chemioterapia per mCRPC; sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto docetaxel per carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni
• Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica
• Malattia cardiaca clinicamente significativa come evidenziata da infarto del miocardio, o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile, o malattia cardiaca di classe II-IV della New York Heart Association (NYHA) o misurazione nota della frazione di eiezione cardiaca < 50% a linea di base
• Pazienti con tratto gastrointestinale significativamente malato o ostruito o vomito o diarrea incontrollata o altri disturbi gastrointestinali (disturbi medici o interventi chirurgici estesi) che possono interferire con l'assorbimento degli agenti dello studio
• Carcinoma a piccole cellule puro della prostata o qualsiasi tumore a istologia mista della prostata (es: neuroendocrino) che contenga < 50% di adenocarcinoma, come osservato sulla biopsia ottenuta al momento della diagnosi o su eventuali biopsie successive
• Qualsiasi ?attualmente attivo? secondo tumore maligno, diverso dal cancro della pelle non melanoma; i pazienti non sono considerati avere un "attualmente attivo? malignità, se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico almeno meno del 30% di rischio di recidiva nel prossimo anno
• Qualsiasi condizione che, a parere dell'investigatore, precluderebbe la partecipazione a questo processo
• Malattie psichiatriche attive/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti del protocollo
• Pazienti per i quali è indicato un trattamento urgente con docetaxel, a discrezione del medico; questo include, ma non è limitato a pazienti con malattia metastatica viscerale sintomatica
• Infezione incontrollata o malattia medica concomitante che non è adeguatamente controllata con l'attuale gestione medica, come determinato a discrezione del medico
• Disturbi emorragici attivi o evidenza di evidenza di coagulazione intravascolare disseminata cronica o acuta (CID)
• Stato immunologico gravemente compromesso, incluso il noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Eventuali tossicità acute dovute a precedenti trattamenti antitumorali e/o radioterapia che non si sono risolte in un grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) =< 1 (eccetto alopecia)
• Precedente radioterapia completata < 3 settimane o singola frazione di radioterapia palliativa < 14 giorni prima della prima dose di KPT-330 (selinexor)
• Inizio della terapia con bifosfonati <4 settimane prima della prima dose di KPT-330; i pazienti che ricevono la terapia con bisfosfonati o denosumab devono assumere dosi stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose di KPT-330
• Uomini incapaci o non disposti a utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento in studio