Selinexor 治疗阿比特龙和/或恩杂鲁胺难治性转移性去势抵抗性前列腺癌患者

纳入标准：

• 经组织学证实的前列腺腺癌
• 患者在使用促性腺激素释放激素 (GnRH) 类似物时必须具有去势睾酮水平 (< 50 ng/dL) 或曾接受过睾丸切除术；在研究期间必须继续使用 GnRH 类似物

• 通过阿比特龙和/或恩杂鲁胺难治性 mCRPC 方案的伴随 Stand-up 2 Cancer (SU2C) 放射学引导活检提交进行分子和遗传分析的肿瘤组织

  • 同意参加伴随活检方案但随后被确定不符合活检资格的患者有资格参加当前方案
• 在进入研究之前由升高的 PSA（至少两次确定）和/或根据修改后的实体瘤反应评估标准（RECIST）标准或通过骨骼鉴定新病变的软组织肿瘤进展的放射学证据表明进行性疾病扫描（即 >= 2 个新病灶）
• 原发性耐药或获得性耐药（即，获得性耐药将定义为在一段反应期后疾病进展，反应定义为开始治疗后 12 周内 PSA 下降 >= 50%，并且不符合原发性耐药标准）以下任何一项药物/治疗组合：

• 醋酸阿比特龙；对阿比特龙的主要耐药性将定义为：

  • PSA 没有下降
  • 阿比特龙治疗 12 周后 PSA 下降不到 50%
  • 醋酸阿比特龙 (AA) 治疗后 12 周内 PSA 进展（根据前列腺癌工作组 2 [PCWG2] 标准），对治疗有初步反应后
  • 在开始阿比特龙治疗后 12 周内，根据软组织病变的 RECIST 标准和骨病变的改良 PCWG2 标准，客观进展
  • 开始阿比特龙治疗后 12 周内出现明确的临床进展（根据治疗提供者的判断）

• 恩杂鲁胺；对恩杂鲁胺的主要耐药性将定义为：

  • PSA 没有下降
  • 恩杂鲁胺治疗 12 周后 PSA 下降不到 50%
  • 对治疗有初步反应后，恩杂鲁胺治疗后 12 周内 PSA 进展（根据 PCWG2 标准）
  • 在开始恩杂鲁胺治疗后 12 周内，根据 RECIST 软组织病变标准和改良的 PCWG2 骨病变标准，客观进展
  • 在开始恩杂鲁胺治疗后 12 周内出现明确的临床进展（根据治疗提供者的判断）

• 其他第二代研究性抗雄激素/雄激素受体靶向疗法，包括阿帕他胺（ARN-509）；主要阻力将定义为：

  • PSA 没有下降
  • 恩杂鲁胺治疗 12 周后 PSA 下降不到 50%
  • 对治疗有初步反应后，恩杂鲁胺治疗后 12 周内 PSA 进展（根据 PCWG2 标准）
  • 在开始恩杂鲁胺治疗后 12 周内，根据 RECIST 软组织病变标准和改良的 PCWG2 骨病变标准，客观进展
  • 在开始恩杂鲁胺治疗后 12 周内出现明确的临床进展（根据治疗提供者的判断）

• 与阿比特龙、恩杂鲁胺和/或其他第二代研究性抗雄激素/雄激素受体靶向治疗（包括 ARN-509）的联合治疗；对联合治疗的主要耐药性将定义为：

  • PSA 没有下降
  • 阿比特龙和恩杂鲁胺治疗 12 周后 PSA 下降不到 50%
  • 阿比特龙和恩杂鲁胺治疗后 12 周内 PSA 进展（根据 PCWG2 标准），对治疗有初步反应后
  • 在开始阿比特龙和恩杂鲁胺治疗后 12 周内，根据软组织病变的 RECIST 标准和骨病变的改良 PCWG2 标准，客观进展
  • 明确的临床进展（根据治疗提供者？s 自行决定）在开始阿比特龙和恩杂鲁胺治疗后 12 周内

• 顺序治疗，包括以下任何一项：

  • 醋酸阿比特龙继之以恩杂鲁胺

    • 原发性耐药将根据阿比特龙单药治疗原发性耐药的标准进行定义

  • 恩杂鲁胺继之醋酸阿比特龙

    • 原发性耐药将根据恩杂鲁胺单药治疗原发性耐药的标准来定义

  • 其他第二代研究性抗雄激素/雄激素受体靶向疗法，包括 ARN-509

    • 原发性耐药将根据其他研究性抗雄激素单一疗法原发性耐药的标准来定义
• 存在一处或多处骨转移
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1
• 允许之前和正在进行的唑来膦酸或狄诺塞麦治疗
• 允许事先使用镭 223 进行治疗
• mCRPC 先前治疗的中断：以下治疗需要 28 天的清除期：阿比特龙、恩杂鲁胺、氟康唑、伊曲康唑、氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特和其他实验性激素药物（ARN509、奥特罗奈 [TAK-700] 等） .), sipuleucel-T (Provenge), 其他实验性疫苗(PROSTVAC-V/F等), 锶89, 钐, 氯化镭223
• 白细胞 > 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
• 血小板 > 125,000/mcL
• 血红蛋白 >= 5.59 mmol/L 或 9 g/dL；最多可容忍 5% 的偏差；允许输血和生长因子
• 正常机构范围内的总胆红素
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）< 3 X 机构正常上限
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 3 X 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 > 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 能够理解书面知情同意书并愿意签署
• 至少 12 周的预期寿命
• 能够吞咽和保留口服药物

排除标准：

• 未经治疗的脑转移；允许脑转移 =< 1 cm 且与任何局灶性神经功能缺损无关
• 既往多西紫杉醇或其他 mCRPC 化疗；接受多西他赛治疗转移性激素敏感性前列腺癌的患者符合条件
• 活动性或有症状的病毒性肝炎或慢性肝病
• 有临床意义的心脏病，如心肌梗死或过去 6 个月内的动脉血栓形成事件、严重或不稳定心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级心脏病或已知心脏射血分数测量值 < 50%基线
• 患有严重疾病或胃肠道阻塞或无法控制的呕吐或腹泻或可能干扰研究药物吸收的其他胃肠道疾病（医学疾病或广泛手术）的患者
• 根据诊断时获得的活组织检查或任何后续活组织检查观察到的前列腺纯性小细胞癌或包含 < 50% 腺癌的任何混合组织学前列腺癌（例如：神经内分泌癌）
• 任何？目前活跃？ 非黑色素瘤皮肤癌以外的第二种恶性肿瘤；患者不被认为有“目前活跃？ 恶性肿瘤，如果他们已经完成治疗并且被他们的医生认为明年复发的风险至少低于 30%
• 研究者认为会妨碍参与本试验的任何情况
• 会限制对协议要求的遵守的活动性精神疾病/社交情况
• 根据临床医生的判断，需要使用多西紫杉醇进行紧急治疗的患者；这包括但不限于有症状的内脏转移性疾病患者
• 根据临床医生的判断，目前的医疗管理无法充分控制的不受控制的感染或伴随的医学疾病
• 活动性出血性疾病或慢性或急性弥散性血管内凝血 (DIC) 的证据
• 严重受损的免疫状态，包括已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)
• 由于之前的抗癌治疗和/或放疗引起的任何急性毒性尚未解决到美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 等级 =< 1（脱发除外）
• 在首次给予 KPT-330（selinexor）之前完成 < 3 周的既往放射治疗或 < 14 天的单次姑息性放疗
• 在 KPT-330 首次给药前 < 4 周开始双膦酸盐治疗；接受双膦酸盐或狄诺塞麦治疗的患者在首次服用 KPT-330 之前必须接受至少 4 周的稳定剂量
• 在整个研究期间和研究治疗结束后 8 周内不能或不愿采用 2 种高效避孕方法的男性