Selinexor při léčbě pacientů s abirateronacetátem a/nebo enzalutamidem rezistentním metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty
• Pacienti musí mít kastrované hladiny testosteronu (< 50 ng/dl) na analogech hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo prodělali předchozí orchiektomii; Analogy GnRH musí během studie pokračovat

• Nádorová tkáň předložená k molekulární a genetické analýze prostřednictvím doprovodné radiologicky řízené biopsie Stand-up 2 Cancer (SU2C) abirateronu a/nebo enzalutamidového refrakterního protokolu mCRPC

  • Pacienti, kteří souhlasí s účastí na doprovodném protokolu biopsie a následně se zjistí, že nejsou způsobilí pro biopsii, jsou způsobilí k účasti na aktuálním protokolu
• Progresivní onemocnění prokázané stoupajícím PSA (alespoň dvě stanovení) před vstupem do studie a/nebo radiografickým průkazem progrese nádoru v měkké tkáni podle modifikovaných kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) nebo identifikací nových lézí kostí skenování (tj. >= 2 nové léze)
• Primární rezistence nebo získaná rezistence (tj. získaná rezistence bude definována jako progrese onemocnění po období odpovědi definované jako >= 50% pokles PSA během 12 týdnů od zahájení léčby a jinak nesplňující kritéria pro primární rezistenci) na některou z následujících látky/kombinace terapie:

• abirateron acetát; primární rezistence na abirateron bude definována jako:

  • Žádný pokles PSA
  • Po 12 týdnech léčby abirateronem pokles PSA o méně než 50 %.
  • Progrese PSA během 12 týdnů léčby abirateron acetátem (AA) (podle kritérií pracovní skupiny pro rakovinu prostaty-2 [PCWG2]), po počáteční odpovědi na léčbu
  • Objektivní progrese podle kritérií RECIST pro léze měkkých tkání a podle modifikovaných kritérií PCWG2 pro kostní léze do 12 týdnů od zahájení léčby abirateronem
  • Jednoznačná klinická progrese (dle uvážení ošetřujícího poskytovatele) do 12 týdnů od zahájení léčby abirateronem

• enzalutamid; primární rezistence na enzalutamid bude definována jako:

  • Žádný pokles PSA
  • Po 12 týdnech léčby enzalutamidem pokles PSA o méně než 50 %.
  • Progrese PSA během 12 týdnů léčby enzalutamidem (podle kritérií PCWG2), po počáteční odpovědi na léčbu
  • Objektivní progrese podle kritérií RECIST pro léze měkkých tkání a podle modifikovaných kritérií PCWG2 pro kostní léze do 12 týdnů od zahájení léčby enzalutamidem
  • Jednoznačná klinická progrese (dle uvážení ošetřujícího poskytovatele) do 12 týdnů od zahájení léčby enzalutamidem

• Další druhá generace výzkumných antiandrogenních/androgenních receptorových cílených terapií, včetně apalutamidu (ARN-509); primární odpor bude definován jako:

  • Žádný pokles PSA
  • Po 12 týdnech léčby enzalutamidem pokles PSA o méně než 50 %.
  • Progrese PSA během 12 týdnů léčby enzalutamidem (podle kritérií PCWG2), po počáteční odpovědi na léčbu
  • Objektivní progrese podle kritérií RECIST pro léze měkkých tkání a podle modifikovaných kritérií PCWG2 pro kostní léze do 12 týdnů od zahájení léčby enzalutamidem
  • Jednoznačná klinická progrese (dle uvážení ošetřujícího poskytovatele) do 12 týdnů od zahájení léčby enzalutamidem

• Kombinovaná terapie s abirateronem, enzalutamidem a/nebo jinými výzkumnými antiandrogenními/androgenními receptory druhé generace cílenými terapiemi, včetně ARN-509; primární rezistence na kombinovanou terapii bude definována jako:

  • Žádný pokles PSA
  • Po 12 týdnech léčby abirateronem a enzalutamidem pokles PSA o méně než 50 %.
  • Progrese PSA během 12 týdnů léčby abirateronem a enzalutamidem (podle kritérií PCWG2), po počáteční odpovědi na léčbu
  • Objektivní progrese podle kritérií RECIST pro léze měkkých tkání a podle modifikovaných kritérií PCWG2 pro kostní léze do 12 týdnů od zahájení léčby abirateronem a enzalutamidem
  • Jednoznačná klinická progrese (dle ošetřujícího poskytovatele podle uvážení) do 12 týdnů od zahájení léčby abirateronem a enzalutamidem

• Sekvenční terapie, včetně některé z následujících:

  • Abirateron acetát následovaný enzalutamidem

    • Primární rezistence bude definována podle kritérií primární rezistence na monoterapii abirateronem

  • Enzalutamid následovaný abirateron acetátem

    • Primární rezistence bude definována podle kritérií primární rezistence na monoterapii enzalutamidem

  • Další druhá generace výzkumných antiandrogenních/androgenních receptorových cílených terapií, včetně ARN-509

    • Primární rezistence bude definována podle kritérií pro další zkoumanou primární rezistenci na antiandrogenní monoterapii
• Přítomnost 1 nebo více kostních metastáz
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předchozí a pokračující léčba kyselinou zoledronovou nebo denosumabem je povolena
• Předchozí terapie radiem-223 je povolena
• Přerušení předchozí léčby mCRPC: je vyžadována vymývací perioda 28 dní u následujících terapií: abirateron, enzalutamid, flukonazol, itrakonazol, flutamid, bicalutamid, nilutamid a další experimentální hormonální látky (ARN509, orteronel [TAK-700] atd. .), sipuleucel-T (Provenge), další experimentální vakcíny (PROSTVAC-V/F atd.), stroncium-89, samarium a chlorid radium-223
• Leukocyty > 3 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky > 125 000/mcl
• Hemoglobin >= 5,59 mmol/l nebo 9 g/dl; toleruje se odchylka do 5 %; jsou povoleny transfuze a růstové faktory
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) < 3 x institucionální horní hranice normálu
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 3 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Neléčené metastázy v mozku; jsou povoleny mozkové metastázy = < 1 cm a nesouvisející s žádným fokálním neurologickým deficitem
• předchozí docetaxel nebo jiná chemoterapie pro mCRPC; vhodní jsou pacienti, kteří dostávali docetaxel pro metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty
• Aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater
• Klinicky významné srdeční onemocnění prokázané infarktem myokardu nebo arteriálními trombotickými příhodami za posledních 6 měsíců, těžkou nebo nestabilní anginou pectoris nebo srdečním onemocněním třídy II-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo známým měřením srdeční ejekční frakce < 50 % při základní linie
• Pacienti s významně nemocným nebo neprůchodným gastrointestinálním traktem nebo nekontrolovaným zvracením nebo průjmem nebo jinými gastrointestinálními poruchami (lékařské poruchy nebo rozsáhlé chirurgické zákroky), které mohou narušovat vstřebávání studovaných látek
• Čistý malobuněčný karcinom prostaty nebo jakýkoli smíšený histologický karcinom prostaty (např.: neuroendokrinní), který obsahuje < 50 % adenokarcinomu, jak bylo pozorováno při biopsii získané v době diagnózy nebo při jakýchkoli následných biopsiích
• Nějaký? Aktuálně aktivní? druhá malignita, jiná než nemelanomová rakovina kůže; pacienti nejsou považováni za pacienty, kteří mají „aktuálně aktivní? zhoubný nádor, pokud dokončili léčbu a jejich lékař je považuje za nejméně 30% riziko relapsu během příštího roku
• Jakákoli podmínka, která by podle názoru vyšetřovatele vylučovala účast v tomto hodnocení
• Aktivní psychiatrická onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků protokolu
• Pacienti, u kterých je indikována urgentní léčba docetaxelem, podle uvážení lékaře; to zahrnuje, ale není omezeno na pacienty se symptomatickým viscerálním metastatickým onemocněním
• Nekontrolovaná infekce nebo průvodní onemocnění, které není dostatečně kontrolováno současným léčebným postupem, jak je stanoveno podle uvážení lékaře
• Aktivní krvácivé poruchy nebo známky chronické nebo akutní diseminované intravaskulární koagulace (DIC)
• Vážně narušený imunologický stav, včetně známého viru lidské imunodeficience (HIV)
• Jakákoli akutní toxicita způsobená předchozí protirakovinnou léčbou a/nebo radioterapií, která se nevyřešila podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) =< 1 (kromě alopecie)
• Předchozí radiační terapie dokončená < 3 týdny nebo jedna frakce paliativní radioterapie < 14 dní před první dávkou KPT-330 (selinexor)
• Zahájení léčby bisfosfonáty < 4 týdny před první dávkou KPT-330; pacienti léčení bisfosfonáty nebo denosumabem musí být na stabilních dávkách alespoň 4 týdny před první dávkou KPT-330
• Muži neschopní nebo neochotní používat 2 formy vysoce účinné antikoncepce v průběhu studie a po dobu 8 týdnů po ukončení studijní léčby