Selinexor til behandling af patienter med abirateronacetat og/eller enzalutamid refraktær metastatisk kastrationsresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata
• Patienter skal have kastratniveauer af testosteron (< 50 ng/dL) på gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-analoger eller have haft tidligere orkiektomi; GnRH-analoger skal fortsættes under undersøgelsen

• Tumorvæv indsendt til molekylær og genetisk analyse gennem den ledsagende Stand-up 2 Cancer (SU2C) radiologisk styret biopsi af abirateron og/eller enzalutamid refraktær mCRPC protokol

  • Patienter, der giver samtykke til at deltage i den ledsagende biopsi-protokol og efterfølgende er afgjort ikke kvalificerede til biopsi, er berettiget til at deltage i den nuværende protokol
• Progressiv sygdom som påvist af en stigende PSA (mindst to bestemmelser) før undersøgelsens start, og/eller radiografisk bevis for tumorprogression i blødt væv i henhold til modificerede responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier eller identifikation af nye læsioner ved hjælp af knogler scanning (dvs. >= 2 nye læsioner)
• Primær resistens eller erhvervet resistens (dvs. erhvervet resistens vil blive defineret som sygdomsprogression efter en periode med respons defineret som >= 50 % fald i PSA inden for 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen og ikke i øvrigt opfylder kriterierne for primær resistens) mod nogen af ​​følgende midler/kombinationer af terapi:

• Abirateronacetat; primær resistens over for abirateron vil blive defineret som:

  • Intet PSA-fald
  • PSA fald med mindre end 50 % efter 12 ugers abirateronbehandling
  • PSA-progression inden for 12 uger efter behandling med abirateronacetat (AA) (i henhold til Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2] kriterier), efter indledende respons på behandlingen
  • Objektiv progression efter RECIST-kriterier for bløddelslæsioner og modificerede PCWG2-kriterier for knoglelæsioner inden for 12 uger efter start af abirateronbehandling
  • Utvetydig klinisk progression (efter den behandlende udbyders skøn) inden for 12 uger efter start af abirateronbehandling

• Enzalutamid; primær resistens over for enzalutamid vil blive defineret som:

  • Intet PSA-fald
  • PSA fald med mindre end 50 % efter 12 ugers enzalutamidbehandling
  • PSA-progression inden for 12 uger efter enzalutamidbehandling (i henhold til PCWG2-kriterier) efter initial respons på behandlingen
  • Objektiv progression efter RECIST-kriterier for bløddelslæsioner og modificerede PCWG2-kriterier for knoglelæsioner inden for 12 uger efter start af enzalutamidbehandling
  • Utvetydig klinisk progression (efter den behandlende udbyders skøn) inden for 12 uger efter start af enzalutamidbehandling

• Andre andengenerations undersøgelses-anti-androgen/androgen-receptor-målrettede terapier, herunder apalutamid (ARN-509); primær modstand vil blive defineret som:

  • Intet PSA-fald
  • PSA fald med mindre end 50 % efter 12 ugers enzalutamidbehandling
  • PSA-progression inden for 12 uger efter enzalutamidbehandling (i henhold til PCWG2-kriterier) efter initial respons på behandlingen
  • Objektiv progression efter RECIST-kriterier for bløddelslæsioner og modificerede PCWG2-kriterier for knoglelæsioner inden for 12 uger efter start af enzalutamidbehandling
  • Utvetydig klinisk progression (efter den behandlende udbyders skøn) inden for 12 uger efter start af enzalutamidbehandling

• Kombinationsterapi med abirateron, enzalutamid og/eller anden andengenerations undersøgelses-anti-androgen/androgen-receptor-målrettede terapier, inklusive ARN-509; primær modstand mod kombinationsbehandling vil blive defineret som:

  • Intet PSA-fald
  • PSA fald med mindre end 50 % efter 12 ugers behandling med abirateron og enzalutamid
  • PSA-progression inden for 12 uger efter behandling med abirateron og enzalutamid (ved PCWG2-kriterier), efter indledende respons på behandlingen
  • Objektiv progression efter RECIST-kriterier for bløddelslæsioner og modificerede PCWG2-kriterier for knoglelæsioner inden for 12 uger efter start af behandling med abirateron og enzalutamid
  • Utvetydig klinisk progression (ifølge den behandlende udbyders skøn) inden for 12 uger efter start af behandling med abirateron og enzalutamid

• Sekvenseret terapi, herunder et af følgende:

  • Abirateronacetat efterfulgt af enzalutamid

    • Primær resistens vil blive defineret ud fra kriterier for abirateron monoterapi primær resistens

  • Enzalutamid efterfulgt af abirateronacetat

    • Primær resistens vil blive defineret ud fra kriterier for primær resistens for enzalutamid monoterapi

  • Andre andengenerations undersøgelses-anti-androgen/androgen-receptor-målrettede terapier, herunder ARN-509

    • Primær resistens vil blive defineret i henhold til kriterier for anden undersøgelse af anti-androgen monoterapi primær resistens
• Tilstedeværelse af 1 eller flere knoglemetastaser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Forudgående og igangværende behandling med zoledronsyre eller denosumab er tilladt
• Forudgående behandling med radium-223 er tilladt
• Seponering af tidligere behandling for mCRPC: en udvaskningsperiode på 28 dage for følgende behandlinger er påkrævet: abirateron, enzalutamid, fluconazol, itraconazol, flutamid, bicalutamid, nilutamid og andre eksperimentelle hormonelle midler (ARN509, orteronel], [TAK-700], etc. .), sipuleucel-T (Provenge), andre eksperimentelle vacciner (PROSTVAC-V/F osv.), strontium-89, samarium og radium-223 chlorid
• Leukocytter > 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
• Blodplader > 125.000/mcL
• Hæmoglobin >= 5,59 mmol/L eller 9 g/dL; op til 5% afvigelse tolereres; transfusioner og vækstfaktorer er tilladt
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) < 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det
• Forventet levetid på mindst 12 uger
• I stand til at sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlede hjernemetastaser; hjernemetastaser =< 1 cm og ikke forbundet med fokale neurologiske mangler er tilladt
• Tidligere docetaxel eller anden kemoterapi til mCRPC; patienter, der har modtaget docetaxel for metastatisk hormonfølsom prostatacancer, er berettigede
• Aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom
• Klinisk signifikant hjertesygdom som påvist ved myokardieinfarkt eller arterielle trombotiske hændelser inden for de seneste 6 måneder, svær eller ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hjertesygdom eller kendt hjerteudstødningsfraktion på < 50 % ved baseline
• Patienter med betydeligt syge eller obstruerede mave-tarmkanalen eller ukontrolleret opkastning eller diarré eller andre mave-tarmlidelser (medicinske lidelser eller omfattende kirurgi), som kan forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmidlerne
• Rent småcellet karcinom i prostata eller enhver blandet histologisk prostatacancer (f.eks.: neuroendokrin), som indeholder < 50 % adenocarcinom, som observeret på biopsi opnået på diagnosetidspunktet eller på eventuelle efterfølgende biopsier
• Nogen ?aktive i øjeblikket? anden malignitet, bortset fra ikke-melanom hudcancer; patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv? malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og af deres læge anses for at have mindst mindre end 30 % risiko for tilbagefald i løbet af næste år
• Enhver betingelse, som efter efterforskerens mening ville udelukke deltagelse i denne retssag
• Aktive psykiatriske sygdomme/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af protokolkrav
• Patienter, hvor akut behandling med docetaxel er indiceret, efter klinikerens skøn; dette omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med symptomatisk visceral metastatisk sygdom
• Ukontrolleret infektion eller samtidig medicinsk sygdom, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med den nuværende medicinske behandling, som bestemt efter klinikerens skøn
• Aktive blødningsforstyrrelser eller tegn på tegn på kronisk eller akut dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)
• Alvorligt kompromitteret immunologisk tilstand, herunder kendt human immundefektvirus (HIV)
• Eventuelle akutte toksiciteter på grund af tidligere anti-cancerbehandlinger og/eller strålebehandling, som ikke er løst til en National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad på =< 1 (undtagen alopeci)
• Tidligere strålebehandling afsluttet < 3 uger eller enkelt fraktion af palliativ strålebehandling < 14 dage før første dosis af KPT-330 (selinexor)
• Påbegyndelse af bisphosphonatbehandling < 4 uger før første dosis af KPT-330; patienter, der får bisphosphonat- eller denosumab-behandling, skal have stabile doser i mindst 4 uger før første dosis af KPT-330
• Mænd, der ikke er i stand til eller villige til at anvende 2 former for højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen og i 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen