En mulighetsstudie av NAB-Paclitaxel i kombinasjon med karboplatin som førstelinjebehandling av gastrointestinale nevroendokrine karsinomer (NABNEC)

Gastrointestinale nevroendokrine svulster (NET) får økende internasjonal anerkjennelse som en svært utbredt sykdom, respons på en rekke terapier, hvorav noen er påvist, men mange av disse krever fortsatt høykvalitets kliniske utprøvingsbevis for å bekrefte deres effektivitet og veilede bruken av dem i øve på. Denne studien er den første prospektive studien for å evaluere moderne kombinasjonskjemoterapi. Gitt mangelen på randomiserte studier i nevroendokrine karsinomer (NEC), er det ingen klare bevisbaserte retningslinjer. Pasienter behandles i henhold til retningslinjer etablert for småcellet lungekreft. Selv om disse svulstene i utgangspunktet er svært kjemosensitive, er den naturlige historien til denne sykdommen slik at tilbakefall oppstår tidlig, noe som til slutt fører til en svært dårlig prognose. Prospektive kliniske studier i denne gruppen pasienter må utføres for å etablere en evidensbasert standard for omsorg og for å forbedre prognosen. NET er en heterogen gruppe maligniteter som stammer fra celler i nevrale. De har en varierende og ofte lang naturhistorie. De oppstår vanligvis fra mage-tarmkanalen (58 %), bukspyttkjertelen eller lungene (27 %), og lavgradige NET-er kan være assosiert med symptomer som følge av utskillelse av hormoner eller vasoaktive peptider. NET pleide å bli sett på som sjeldne, men har nylig vist seg å være mer vanlig med økende forekomst (3,3/100 000 i Australia 2000-2006). Prevalensen (35/100 000) er mye høyere enn forekomsten som følge av fem års overlevelse på ~60 %, noe som resulterer i at NET er mer utbredt enn enten gastriske, bukspyttkjertel-, spiserørs- eller hepatobiliære adenokarsinomer, eller to av disse kreftformene til sammen. De kan presentere flere komplekse kliniske utfordringer, og dermed i betydelig grad bidra til kreftrelatert sykelighet og helsekostnader i den australske befolkningen. Nylig har internasjonale interessegrupper som European Neuroendocrine Tumor Society identifisert behovet for å etablere et rammeverk som fremmer muligheter for forskning og sikrer at tilgjengelig bevis blir innlemmet i kliniske retningslinjer.

Nesten alle kliniske studier som undersøker cytotoksisk kjemoterapi i NEC-er er små enarmsstudier med retningslinjer utledet fra ekspertuttalelser og fra ekstrapolering av resultater fra småcellet lungekreftstudier. De fleste retningslinjer anbefaler kombinasjonen av en platinaforbindelse med etoposid. Denne kombinasjonen er en etablert standard for omsorg for småcellet lungekreft, en annen svulst med nevroendokrin differensiering. Dataene er imidlertid mindre klare for ikke-pulmonale nevroendokrine neoplasmer (NEN) og NEC.

Det er slående at nesten alle publiserte NEC-kjemoterapistudier er ikke-randomiserte og inkluderer relativt små antall pasienter ofte med heterogen patologi. Selv om det ikke er noen prospektive studier med karboplatin og etoposid for NEC, er det bemerkelsesverdig at det er allment akseptert som standard kjemoterapi for denne sykdommen.

En fase 2 multisenterstudie som evaluerte effekten av kjemoterapi med paklitaksel, karboplatin og etoposid i avanserte dårlig differensierte NEC-er, viste etter 4 sykluser med denne kombinasjonsbehandlingen at pasienter som oppnådde en objektiv respons eller stabil sykdom fortsatte å ha 24 uker med ukentlig paklitaksel. som vedlikeholdsbehandling. Av de 78 pasientene som ble behandlet, hadde 15 % en fullstendig respons og den totale responsraten var 53 %. Fem pasienter forble sykdomsfrie fra 18 til 66 måneder etter behandling. Median overlevelse var 14,5 måneder. Forfatterne konkluderte imidlertid med at kombinasjonen av 3 medikamenter var moderat giftig og ikke hadde noen åpenbare effektfordeler i forhold til standard platina/etoposid-kurer.

I år (2013 ASCO) rapporterte i et sammendrag et enkelt europeisk senter relative svar på opptil 50 % i en retrospektiv serie av NECs ved bruk av 3 ukentlige paklitaksel, karboplatin og etoposid.

NAB-paklitaksel er foreslått å oppnå en høyere intracellulær tumor-paklitakselkonsentrasjon via det albuminmedierte transendoteliale transportsystemet.

Deltakerne vil motta albuminbundet paklitaksel (ABRAXANE®) 100 mg/m2 administrert som en intravenøs infusjon over 30 minutter på dag 1, 8 og 15 i hver 21-dagers syklus. Karboplatin vil gis med et område under kurven (AUC) = 5 mg/min/ml kun på dag 1 av hver 21-dagers syklus administrert over 30 minutter, med start umiddelbart etter fullføring av albuminbundet paklitaksel. Deltakerne kan fortsette behandlingen etter etterforskerens skjønn inntil sykdomsprogresjon, utvikling av en uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av samtykke.