En genomförbarhetsstudie av NAB-Paclitaxel i kombination med karboplatin som förstahandsbehandling av gastrointestinala neuroendokrina karcinom (NABNEC)

Gastrointestinala neuroendokrina tumörer (NET) vinner ett ökande internationellt erkännande som en mycket utbredd sjukdom, lyhörd för ett antal behandlingar, av vilka några är bevisade, men många av vilka fortfarande kräver högkvalitativa kliniska prövningsbevis för att bekräfta deras effektivitet och vägleda deras användning i öva. Denna studie är den första prospektiva studien för att utvärdera modern kombinationskemoterapi. Med tanke på få randomiserade studier av neuroendokrina karcinom (NEC) finns det inga tydliga evidensbaserade riktlinjer. Patienterna behandlas enligt riktlinjer som fastställts för småcellig lungcancer. Även om dessa tumörer initialt är mycket kemokänsliga, är den naturliga historien för denna sjukdom sådan att återfall inträffar tidigt, vilket i slutändan leder till en mycket dålig prognos. Prospektiva kliniska prövningar i denna grupp av patienter behöver genomföras för att fastställa en evidensbaserad standard för vård och för att förbättra prognosen. NET är en heterogen grupp av maligniteter som härrör från celler i nervsystemet. De har en varierande och ofta lång naturhistoria. De uppstår vanligtvis från mag-tarmkanalen (58 %), bukspottkörteln eller lungan (27 %), och låggradiga NET kan associeras med symtom som är resultatet av utsöndring av hormoner eller vasoaktiva peptider. NET brukade betraktas som sällsynta men har nyligen visat sig vara vanligare med stigande incidens (3,3/100 000 i Australien 2000-2006). Prevalensen (35/100 000) är mycket högre än incidensen till följd av fem års överlevnad på ~ 60 %, vilket resulterar i att NET är vanligare än antingen mag-, pankreas-, esofagus- eller hepatobiliär adenokarcinom, eller någon av två av dessa cancerformer tillsammans. De kan utgöra flera komplexa kliniska utmaningar, och därigenom avsevärt bidra till cancerrelaterad sjuklighet och hälsokostnader i den australiensiska befolkningen. På senare tid har internationella intressegrupper såsom European Neuroendocrine Tumor Society identifierat behovet av att upprätta ett ramverk som främjar möjligheter till forskning och säkerställer att tillgänglig evidens införlivas i kliniska riktlinjer.

Nästan alla kliniska prövningar som undersöker cytotoxisk kemoterapi i NECs är små enarmsstudier med riktlinjer härledda från expertutlåtanden och från extrapolering av resultat från småcellig lungcancerstudier. De flesta riktlinjer rekommenderar kombinationen av en platinaförening med etoposid. Denna kombination är en etablerad standard för vård för småcellig lungcancer, en annan tumör med neuroendokrin differentiering. Uppgifterna är dock mindre tydliga för icke-pulmonella neuroendokrina neoplasmer (NEN) och NEC.

Det är slående att nästan alla publicerade NEC-kemoterapistudier är icke-randomiserade och inkluderar ett relativt litet antal patienter ofta med heterogen patologi. Även om det inte finns några prospektiva studier med karboplatin och etoposid för NEC, är det anmärkningsvärt att det är allmänt accepterat som standardkemoterapi för denna sjukdom.

En fas 2 multicenterstudie som utvärderade effekten av kemoterapi med paklitaxel, karboplatin och etoposid i avancerade dåligt differentierade NEC:er visade efter 4 cykler av denna kombinationsbehandling, patienter som uppnådde ett objektivt svar eller stabil sjukdom fortsatte att ha 24 veckors veckovis paklitaxel som underhållsbehandling. Av de 78 behandlade patienterna hade 15 % ett fullständigt svar och den totala svarsfrekvensen var 53 %. Fem patienter förblev sjukdomsfria från 18 till 66 månader efter behandlingen. Medianöverlevnaden var 14,5 månader. Författarna drog dock slutsatsen att kombinationen av 3 läkemedel var måttligt toxisk och inte hade någon uppenbar effektfördel jämfört med standardplatina/etoposid-kurerna.

I år (2013 ASCO) rapporterade ett enda europeiskt center i en sammanfattning relativa svar på upp till 50 % i en retrospektiv serie av NECs med användning av paklitaxel, karboplatin och etoposid tre gånger i veckan.

NAB-paklitaxel föreslås uppnå en högre intracellulär tumör-paklitaxelkoncentration via det albuminmedierade transendoteliala transportsystemet.

Deltagarna kommer att få albuminbundet paklitaxel (ABRAXANE®) 100 mg/m2 administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter på dagarna 1, 8 och 15 i varje 21-dagarscykel. Karboplatin kommer att ges vid en area under kurvan (AUC) = 5 mg/min/ml endast på dag 1 av varje 21-dagarscykel administrerad under 30 minuter, med början omedelbart efter avslutad administrering av albuminbundet paklitaxel. Deltagarna kan fortsätta behandlingen efter utredarens gottfinnande tills sjukdomsprogression, utveckling av en oacceptabel toxicitet eller återkallande av samtycke.