Eine Machbarkeitsstudie von NAB-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als Erstlinienbehandlung von gastrointestinalen neuroendokrinen Karzinomen (NABNEC)

Gastrointestinale neuroendokrine Tumoren (NETs) gewinnen zunehmend internationale Anerkennung als weit verbreitete Krankheit, die auf eine Reihe von Therapien anspricht, von denen einige bewährt sind, von denen viele jedoch noch qualitativ hochwertige klinische Studien erfordern, um ihre Wirksamkeit zu bestätigen und ihre Anwendung zu leiten üben. Diese Studie ist die erste prospektive Studie zur Bewertung einer modernen Kombinationschemotherapie. Angesichts des Mangels an randomisierten Studien zu neuroendokrinen Karzinomen (NECs) gibt es keine klaren evidenzbasierten Richtlinien. Die Patienten werden gemäß den Richtlinien behandelt, die für kleinzelligen Lungenkrebs festgelegt wurden. Obwohl diese Tumoren anfänglich sehr chemosensitiv sind, ist der natürliche Verlauf dieser Krankheit so, dass es früh zu Rückfällen kommt, was letztendlich zu einer sehr schlechten Prognose führt. Prospektive klinische Studien in dieser Patientengruppe müssen durchgeführt werden, um einen evidenzbasierten Behandlungsstandard zu etablieren und die Prognose zu verbessern. NETs sind eine heterogene Gruppe von Malignomen, die von Zellen des Nervensystems ausgehen. Sie haben eine variable und oft lange Naturgeschichte. Sie entstehen häufig aus dem Gastrointestinaltrakt (58 %), der Bauchspeicheldrüse oder der Lunge (27 %), und niedriggradige NETs können mit Symptomen in Verbindung gebracht werden, die aus der Sekretion von Hormonen oder vasoaktiven Peptiden resultieren. Früher galten NET als selten, aber in letzter Zeit wurde gezeigt, dass sie mit steigenden Inzidenzraten häufiger auftreten (3,3/100.000 in Australien 2000-2006). Die Prävalenz (35/100.000) ist viel höher als die Inzidenz aufgrund einer fünfjährigen Überlebenszeit von ~ 60 %, was dazu führt, dass NETs häufiger sind als Adenokarzinome des Magens, der Bauchspeicheldrüse, der Speiseröhre oder der Leber oder zwei dieser Krebsarten zusammen. Sie können mehrere komplexe klinische Herausforderungen darstellen und dadurch erheblich zur krebsbedingten Morbidität und den Gesundheitskosten in der australischen Bevölkerung beitragen. In jüngerer Zeit haben internationale Interessengruppen wie die European Neuroendocrine Tumor Society die Notwendigkeit festgestellt, einen Rahmen zu schaffen, der Forschungsmöglichkeiten fördert und sicherstellt, dass die verfügbare Evidenz in die Leitlinien der klinischen Praxis aufgenommen wird.

Fast alle klinischen Studien zur Untersuchung zytotoxischer Chemotherapie bei NECs sind kleine einarmige Studien mit Richtlinien, die von Expertenmeinungen und extrapolierten Ergebnissen aus Studien zu kleinzelligem Lungenkrebs abgeleitet wurden. Die meisten Leitlinien empfehlen die Kombination einer Platinverbindung mit Etoposid. Diese Kombination ist ein etablierter Behandlungsstandard bei kleinzelligem Lungenkrebs, einem weiteren Tumor mit neuroendokriner Differenzierung. Allerdings sind die Daten für nicht-pulmonale neuroendokrine Neoplasien (NENs) und NECs weniger eindeutig.

Es fällt auf, dass fast alle veröffentlichten NEC-Chemotherapiestudien nicht randomisiert sind und relativ wenige Patienten mit oft heterogener Pathologie einschließen. Obwohl es keine prospektiven Studien mit Carboplatin und Etoposid für NECs gibt, ist es bemerkenswert, dass es weithin als Standard-Chemotherapie für diese Krankheit akzeptiert wird.

Eine multizentrische Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer Chemotherapie mit Paclitaxel, Carboplatin und Etoposid bei fortgeschrittenen, schlecht differenzierten NEC zeigte, dass nach 4 Zyklen dieser Kombinationsbehandlung Patienten, die ein objektives Ansprechen oder eine stabile Erkrankung erreichten, 24 Wochen lang wöchentlich Paclitaxel erhielten als Erhaltungstherapie. Von den 78 behandelten Patienten sprachen 15 % vollständig an und die Gesamtansprechrate betrug 53 %. Fünf Patienten blieben 18 bis 66 Monate nach der Therapie krankheitsfrei. Die mediane Überlebenszeit betrug 14,5 Monate. Die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass die Kombination aus 3 Arzneimitteln mäßig toxisch war und keinen offensichtlichen Wirksamkeitsvorteil gegenüber den Standardbehandlungen mit Platin/Etoposid hatte.

Dieses Jahr (ASCO 2013) berichtete ein einziges europäisches Zentrum in einem Abstract über relatives Ansprechen von bis zu 50 % in einer retrospektiven Serie von NECs, bei denen Paclitaxel, Carboplatin und Etoposid dreimal wöchentlich angewendet wurden.

Es wird vorgeschlagen, dass NAB-Paclitaxel über das Albumin-vermittelte transendotheliale Transportsystem eine höhere intrazelluläre Tumor-Paclitaxel-Konzentration erreicht.

Die Teilnehmer erhalten Albumin-gebundenes Paclitaxel (ABRAXANE®) 100 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-Tage-Zyklus. Carboplatin wird mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) = 5 mg/min/ml nur an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus verabreicht, der über 30 Minuten verabreicht wird, beginnend unmittelbar nach Abschluss der Verabreichung von albumingebundenem Paclitaxel. Die Teilnehmer können die Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes bis zum Fortschreiten der Krankheit, der Entwicklung einer nicht akzeptablen Toxizität oder dem Widerruf der Einwilligung fortsetzen.