Compass - Randomisert kontrollert utprøving av primær HPV-testing for cervical screening i Australia (Compass)

Compass er en randomisert kontrollert studie av primær HPV-testing for livmorhalskreftscreening versus cytologiscreening i Australia. En pilotstudie med 5000 kvinner ble utført i 2013-2014. Hovedforsøket vil innebære rekruttering av 76 300 kvinner fra primærhelseklinikker. Kvinner i alderen 25-69 år som deltar på cervical screening eller rutinemessig oppfølging vil bli invitert til å delta i 2-armsstudiet. En væskebasert cytologiprøve (LBC) vil bli tatt fra samtykkende kvinner og sendt til VCS Pathology, ved VCS Foundation. Ved mottak av en kvinnes første Compass-prøve ved VCS Pathology vil hun bli randomisert i en 1:2 parallell gruppetildeling til LBC- og HPV-armer ved bruk av randomisering med minimeringsprosedyren, med stratifisering etter fødselskohort i henhold til om tilbudt HPV-vaksinasjon i Australias nasjonale offentlig -finansiert HPV-vaksinasjonsprogram (fødselsdato >=1. juli 1980 og DOB <1. juli 1980).

Screenings- og styringsalgoritmene for de to studiearmene vil være som følger:

LBC-arm: 2,5 årlig bildelest cytologiscreening med refleks HPV-triagetesting for lavgradig cytologi.

HPV-armen: 5 årlig HPV-screening for potensielt onkogene typer med delvis genotyping som muliggjør separat identifikasjon av HPV16 og HPV18 og henvisning av denne gruppen for diagnostisk evaluering, og sekundær randomisering av "mellomrisiko" kvinner som tester positivt for onkogen HPV (men ikke HPV 16 eller 18) til enten bildelest LBC-screening eller dobbeltfarget (DS) cytologitesting med p16/Ki67.

Laboratorierapportene utstedt til utøvere vil spesifisere anbefalt behandling for kvinner, i henhold til studiearm og testresultater.

Deltakende kvinner vil bli flagget i kompassregisteret og invitasjonsbrev vil bli utstedt 3 måneder før fastsatt tidspunkt for ny screening eller oppfølging. Kliniske utfall (screeningtest, kolposkopi og histologiresultater) vil bli sporet via kompassregisteret. Datakobling mellom kompassregisteret og HPV-vaksinasjonsregistrene som er lagret i det australske immuniseringsregisteret, vil bli utført for å integrere vaksinasjons- og screeningshistorier for forsøksdeltakere. Deltakerne vil bli fulgt i forventet 5 år fra rekrutteringstidspunktet.

Tidligere studier i uvaksinerte populasjoner har vist økt påvisning av CIN2+ hos HPV-screenede (eller co-testede) kvinner kontra cytologi-alene screenede kvinner i baseline-screeningsrunden, etterfulgt av reduserte forekomster av CIN3+ i HPV-screenet vs. Pap-screenet kvinner etterpå. Dette reflekterer potensielt (i) økt påvisning av sykdom ved CIN2 (behandling) terskelen ved baseline hos HPV-screenede kvinner, noe som fører til økt forebygging av fremtidig CIN3 i gruppen kvinner behandlet for CIN2 ved baseline; og (ii) sammenhengen, vist i flere kohortstudier, mellom HPV-positivitet (spesielt for type 16/18) og utviklingen av CIN3+ i fremtiden. I Compass-studien gjennomgår HPV-positive kvinner uten bekreftet sykdom ved baseline økt overvåking inntil de tester HPV-negative.

Totalt 36 300 kvinner i fødselskohortene som ikke får tilbud om vaksinasjon og 40 000 kvinner i kohortene som tilbys vaksinasjon, som stiller til rutinemessig screening, vil bli rekruttert, for å bringe det totale antallet rekrutterte til 76 300 (oppdatert august 2019) (med tilleggskvinnene) som representerer de som presenterer for rutinemessig oppfølging og de som er rekruttert til en sikkerhetsovervåkingsprøve). Kravene til prøvestørrelse for studien er basert på vurdering av den kumulative andelen av CIN3+ (inkludert CIN3 og invasiv livmorhalskreft) hos kvinner som var screen-negative ved baseline. En stor effekt av denne studien vil være verdien av utvidede screeningsintervaller hos pasienter som er screennegative ved baseline. Logistisk sett ville det være vanskelig å randomisere pasienter etter baseline screening, og som sådan kan det hende at de kumulative 5-års CIN3+-ratene hos baseline screen-negative pasienter ikke lenger er strengt komparative. Dette er imidlertid et kritisk vitenskapelig spørsmål, og derfor er forsøket basert på dette sekundære resultatet: den kumulative andelen av CIN3+ (inkludert CIN3 og invasiv livmorhalskreft) hos skjermnegative kvinner, justert for sensur etter CIN2+-behandling.

Det primære resultatet er basert på den totale kumulative påvisningen av CIN3+. Fordi det primære resultatet inkluderer precancer, er det fortsatt en potensiell fordel ved tidlig oppdagelse i baseline-screeningsrunden, og selv om denne fordelen ikke eksplisitt er tatt med i det primære resultatet, vil den bli fremhevet i vurderingen av utfall hos baseline-screening-negative kvinner (dvs. i analysen for Sekundært utfall 1). Ved vurdering av totale kumulative rater av CIN3+, inkludert både baseline-runde og langsgående oppfølging i hver arm, er oppfølgingsvarigheten en kritisk determinant for de forventede relative resultatene for CIN3+ når de to armene sammenlignes. En annen kritisk determinant er sykdomsfastsettelsesprosessen ved utgang av forsøket, og en konsistent prosess ved bruk av en sensitiv screeningtest etterfulgt av tilsvarende henvisnings- og behandlingsprosesser må utføres i begge armer. Derfor vil alle kvinner som er påmeldt Compass bli tilbudt HPV-exit-testing ved 5 år (som standardanbefaling for cervical screening i Australia fra desember 2017, vil HPV-exit-testen også fungere som en rutinemessig cervical screening-test).

En vitenskapelig rådgivende komité vil gi råd til etterforskerteamet om spørsmål knyttet til protokoll, operasjoner og alle andre spørsmål som etterforskerne bringer til komiteen. En uavhengig datasikkerhets- og overvåkingskomité (IDSMC) er konfigurert for å overvåke sikkerheten til deltakerne i forsøket.

Compass er sponset av VCS Foundation, en statlig finansiert veldedighetsorganisasjon for helsefremmende organisasjoner. VCS har mottatt utstyr og et finansieringsbidrag for Compass-forsøket fra Roche Molecular Systems og Ventana Inc. USA.

Primær HPV-testing utføres ved bruk av cobas 4800 HPV-testen (Roche Molecular Systems Inc., Pleasanton, CA) (oppført på ARTG) og inkluderer:

• cobas 4800 System, prøveforberedelsesett: c4800 SMPL PREP
• cobas 4800-system, forsterkning/deteksjonssett: c4800 HPV AMP/DET
• cobas 4800-system, forberedelsessett: c4800 LIQ CYT
• cobas 4800-system, vaskebuffersett: c4800 WB