Compass - Randomiserat kontrollerat försök med primär HPV-testning för cervikal screening i Australien (Compass)

Compass är en randomiserad kontrollerad studie av primär HPV-testning för screening av livmoderhalscancer kontra cytologiscreening i Australien. En pilotstudie med 5 000 kvinnor genomfördes 2013-2014. Huvudförsöket kommer att involvera rekrytering av 76 300 kvinnor från primärvårdskliniker. Kvinnor i åldrarna 25-69, som deltar för cervikal screening eller för rutinmässig uppföljning kommer att bjudas in att delta i 2-armsstudien. Ett vätskebaserat cytologiprov (LBC) kommer att tas från samtyckande kvinnor och skickas till VCS Pathology, på VCS Foundation. Vid mottagandet av en kvinnas första Compass-prov vid VCS Pathology kommer hon att randomiseras i en 1:2 parallell grupptilldelning till LBC- och HPV-armarna med hjälp av randomisering med minimeringsproceduren, med stratifiering efter födelsekohort beroende på om HPV-vaccination erbjuds i Australiens nationella offentligt. -finansierat HPV-vaccinationsprogram (födelsedatum >=1 juli 1980 och DOB <1 juli 1980).

Screenings- och hanteringsalgoritmerna för de två studiearmarna kommer att vara följande:

LBC Arm: 2,5 årlig bildläst cytologiscreening med reflex HPV-triagetestning för låggradig cytologi.

HPV-arm: 5-årig HPV-screening för potentiellt onkogena typer med partiell genotypning som möjliggör separat identifiering av HPV16 och HPV18 och remiss av denna grupp för diagnostisk utvärdering, och sekundär randomisering av kvinnor med "mellanrisk" som testar positivt för onkogen HPV (men inte HPV 16 eller 18) till antingen bildläs LBC-screening eller dubbelfärgad (DS) cytologitestning med p16/Ki67.

Laboratorierapporterna som utfärdas till utövare kommer att specificera den rekommenderade behandlingen för kvinnor, enligt studiearm och testresultat.

Deltagande kvinnor kommer att flaggas i kompassregistret och inbjudningsbrev kommer att utfärdas 3 månader före utsatt tid för ny screening eller uppföljning. Kliniska utfall (screeningtest, kolposkopi och histologiska resultat) kommer att spåras via kompassregistret. Datakoppling mellan kompassregistret och HPV-vaccinationsregister som finns i Australian Immunization Register kommer att utföras för att integrera vaccinations- och screeninghistorik för försöksdeltagare. Deltagarna kommer att följas i förväntad 5 år från rekryteringstillfället.

Tidigare studier i ovaccinerade populationer har visat ökad detektion av CIN2+ hos HPV-screenade (eller samtestade) kvinnor jämfört med cytologi-ensamma screenade kvinnor i baslinjescreeningsomgången, följt av minskade frekvenser av incidenter CIN3+ hos HPV-screenade jämfört med Pap-screenade kvinnor därefter. Detta återspeglar potentiellt (i) den ökade upptäckten av sjukdom vid CIN2-tröskeln (behandling) vid baslinjen hos HPV-screenade kvinnor, vilket leder till ökad förebyggande av framtida CIN3 i gruppen kvinnor som behandlas för CIN2 vid baslinjen; och (ii) sambandet, som påvisats i flera kohortstudier, mellan HPV-positivitet (särskilt för typerna 16/18) och utvecklingen av CIN3+ i framtiden. I Compass-studien genomgår HPV-positiva kvinnor utan verifierad sjukdom vid baslinjen ökad övervakning tills de testar HPV-negativa.

Totalt 36 300 kvinnor i de födelsekohorter som inte erbjuds vaccination och 40 000 kvinnor i de erbjöd vaccinationskohorterna, som presenterar sig för rutinscreening, kommer att rekryteras, för att få det totala antalet rekryterade till 76 300 (uppdaterat augusti 2019) (med ytterligare kvinnor representerar de som presenterar sig för rutinuppföljning och de som rekryterats för ett säkerhetsövervakningsprov). Provstorlekskraven för studien baseras på bedömning av den kumulativa andelen CIN3+ (inklusive CIN3 och invasiv livmoderhalscancer) hos kvinnor som var screennegativa vid baslinjen. En stor inverkan av denna studie kommer att vara värdet av utökade screeningsintervall hos patienter som är screennegativa vid baslinjen. Logistiskt sett skulle det vara svårt att randomisera patienter efter baseline-screening och som sådan kan de kumulativa 5-års CIN3+-frekvenserna hos baseline-screen-negativa patienter inte längre vara strikt jämförande. Detta är dock en kritisk vetenskaplig fråga och därför är prövningen baserad på detta sekundära resultat: den kumulativa andelen CIN3+ (inklusive CIN3 och invasiv livmoderhalscancer) hos skärmnegativa kvinnor, justerad för censur efter CIN2+-behandling.

Det primära resultatet är baserat på den totala kumulativa upptäckten av CIN3+. Eftersom det primära resultatet inkluderar precancer, kvarstår det en potentiell fördel av tidig upptäckt i baslinjescreeningsomgången, och även om denna fördel inte explicit tas med i det primära resultatet kommer den att framhävas i bedömningen av resultat hos baslinjescreeningsnegativa kvinnor (dvs. i analysen för Sekundärt utfall 1). Vid bedömning av totala kumulativa frekvenser av CIN3+, inklusive både baslinjerundan och longitudinell uppföljning i varje arm, är uppföljningens varaktighet en avgörande faktor för de förväntade relativa resultaten för CIN3+ när de två armarna jämförs. En andra kritisk determinant är sjukdomsbestämningsprocessen vid utgången av försöket, och en konsekvent process med ett känsligt screeningtest följt av likvärdiga remiss- och hanteringsprocesser måste utföras i båda armarna. Därför kommer alla kvinnor som är inskrivna i Compass att erbjudas HPV-exittest vid 5 år (som standardrekommendation för cervikal screening i Australien från december 2017, kommer HPV-exittestet också att fungera som ett rutinmässigt cervikalt screeningtest).

En vetenskaplig rådgivande kommitté kommer att ge råd till utredargruppen i frågor som rör protokoll, operationer och alla andra frågor som utredarna tar upp till kommittén. En oberoende datasäkerhets- och övervakningskommitté (IDSMC) har konfigurerats för att övervaka säkerheten för deltagarna i försöket.

Compass sponsras av VCS Foundation, en statligt finansierad hälsofrämjande välgörenhetsorganisation. VCS har fått utrustning och ett finansieringsbidrag för Compass-försöket från Roche Molecular Systems och Ventana Inc USA.

Primär HPV-testning utförs med cobas 4800 HPV-test (Roche Molecular Systems Inc., Pleasanton, CA) (noterat på ARTG) och inkluderar:

• cobas 4800 System, Provberedningssats: c4800 SMPL PREP
• cobas 4800-system, förstärknings-/detektionskit: c4800 HPV AMP/DET
• cobas 4800-system, förberedelsesats: c4800 LIQ CYT
• cobas 4800 System, tvättbuffertsats: c4800 WB