Compass: ensayo controlado aleatorizado de pruebas primarias de VPH para la detección del cuello uterino en Australia (Compass)

Compass es un ensayo controlado aleatorizado de pruebas primarias de VPH para la detección del cáncer de cuello uterino frente a la detección citológica en Australia. En 2013-2014 se llevó a cabo un estudio piloto con 5000 mujeres. El ensayo principal implicará el reclutamiento de 76.300 mujeres de las clínicas de atención primaria de salud. Se invitará a participar en el ensayo de 2 brazos a las mujeres de 25 a 69 años de edad que asistan a un cribado cervical o a un seguimiento de rutina. Se tomará una muestra de citología de base líquida (LBC) de las mujeres que den su consentimiento y se enviará a VCS Pathology, en la Fundación VCS. Al recibir la primera muestra de Compass de una mujer en VCS Pathology, se la asignará aleatoriamente en una asignación de grupos paralelos 1:2 a los brazos LBC y HPV utilizando la asignación al azar con el procedimiento de minimización, con estratificación por cohorte de nacimiento según si se ofrece públicamente la vacunación contra el HPV en el país nacional de Australia. -Programa de vacunación contra el VPH financiado (fecha de nacimiento >=1 de julio de 1980 y fecha de nacimiento <1 de julio de 1980).

Los algoritmos de detección y manejo para los dos brazos del estudio serán los siguientes:

Brazo LBC: examen de citología de lectura de imágenes cada 2,5 años con prueba de triaje refleja de VPH para citología de bajo grado.

Grupo de VPH: Detección de VPH cada 5 años para tipos potencialmente oncogénicos con genotipado parcial que permite la identificación separada de VPH16 y VPH18 y la derivación de este grupo para evaluación diagnóstica, y aleatorización secundaria de mujeres de "riesgo intermedio" con resultado positivo para VPH oncogénico (pero no VPH 16 o VPH). 18) para la detección de LBC con lectura de imagen o la prueba de citología de doble tinción (DS) con p16/Ki67.

Los informes de laboratorio emitidos a los médicos especificarán el manejo recomendado para las mujeres, según el brazo del estudio y los resultados de las pruebas.

Se marcará a las mujeres participantes en el Compass Register y se emitirán cartas de invitación 3 meses antes del tiempo designado para la reevaluación o el seguimiento. Los resultados clínicos (resultados de pruebas de detección, colposcopia e histología) se rastrearán a través de Compass Register. Se realizará un enlace de datos entre el Compass Register y los registros de vacunación contra el VPH que se encuentran en el Australian Immunization Register para integrar los historiales de vacunación y detección de los participantes del ensayo. Los participantes serán seguidos por un período anticipado de 5 años a partir del momento del reclutamiento.

Ensayos previos en poblaciones no vacunadas han demostrado una mayor detección de CIN2+ en mujeres sometidas a la prueba de detección del VPH (o analizadas conjuntamente) frente a mujeres examinadas solo con citología en la ronda de detección inicial, seguido de una disminución de las tasas de incidencia de CIN3+ en mujeres sometidas a la prueba del VPH frente a las sometidas a la prueba de Papanicolaou mujeres a partir de entonces. Esto refleja potencialmente (i) el aumento de la detección de la enfermedad en el umbral CIN2 (tratamiento) al inicio en mujeres sometidas a detección del VPH, lo que lleva a una mayor prevención de futuros CIN3 en el grupo de mujeres tratadas para CIN2 al inicio; y (ii) la asociación, demostrada en múltiples estudios de cohortes, entre la positividad del VPH (especialmente para los tipos 16/18) y el desarrollo de CIN3+ en el futuro. En el ensayo Compass, las mujeres VPH positivas sin enfermedad verificada al inicio se someten a una mayor vigilancia hasta que las pruebas de VPH son negativas.

Se reclutará un total de 36 300 mujeres en las cohortes de nacimiento a las que no se les ofreció la vacunación y 40 000 mujeres en las cohortes a las que se les ofreció la vacunación, que se presentan para exámenes de detección de rutina, para llevar el número total reclutado a 76 300 (actualizado en agosto de 2019) (con las mujeres adicionales representando a aquellos que se presentan para el seguimiento de rutina y aquellos reclutados para una muestra de monitoreo de seguridad). Los requisitos de tamaño de la muestra para el ensayo se basan en la evaluación de la proporción acumulada de CIN3+ (incluidos CIN3 y cáncer de cuello uterino invasivo) en mujeres con resultados negativos al inicio del estudio. Un impacto importante de este estudio será el valor de los intervalos de detección extendidos en pacientes que tienen una evaluación negativa al inicio del estudio. Desde el punto de vista logístico, sería difícil aleatorizar a los pacientes después del cribado inicial y, como tal, las tasas acumuladas de NIC3+ a 5 años en pacientes con cribado inicial negativo ya no pueden ser estrictamente comparativas. Sin embargo, esta es una pregunta científica crítica y, por lo tanto, el ensayo está diseñado para este resultado secundario: la proporción acumulada de CIN3+ (incluidos CIN3 y cáncer de cuello uterino invasivo) en mujeres con tamizaje negativo, ajustado por censura después del tratamiento con CIN2+.

El resultado primario se basa en la detección total acumulada de CIN3+. Debido a que el resultado primario incluye el precáncer, sigue existiendo un beneficio potencial de la detección temprana en la ronda de cribado inicial y, aunque este beneficio no se tiene en cuenta explícitamente en el resultado primario, se destacará en la evaluación de los resultados en mujeres con cribado inicial negativo (es decir, en el análisis del Resultado Secundario 1). Al evaluar las tasas acumulativas totales de CIN3+, incluidos tanto la ronda de referencia como el seguimiento longitudinal en cada brazo, la duración del seguimiento es un factor determinante crítico de los resultados relativos esperados para CIN3+ cuando se comparan los dos brazos. Un segundo determinante crítico es el proceso de determinación de la enfermedad al final del ensayo, y en ambos brazos se debe realizar un proceso consistente que utilice una prueba de detección sensible seguida de procesos equivalentes de derivación y manejo. Por lo tanto, a todas las mujeres inscritas en Compass se les ofrecerá la prueba de salida del VPH a los 5 años (como recomendación estándar para la prueba de detección del cuello uterino en Australia desde diciembre de 2017, la prueba de salida del VPH también actuará como una prueba de detección del cuello uterino de rutina).

Un Comité Asesor Científico asesorará al equipo de investigadores sobre temas relacionados con el protocolo, las operaciones y cualquier otro tema que los investigadores presenten al Comité. Se ha configurado un Comité Independiente de Monitoreo y Seguridad de Datos (IDSMC) para monitorear la seguridad de los participantes en el ensayo.

Compass está patrocinado por la Fundación VCS, una organización benéfica de promoción de la salud financiada por el gobierno. El VCS ha recibido equipos y una contribución financiera para el ensayo Compass de Roche Molecular Systems y Ventana Inc USA.

La prueba de VPH primaria se realiza con la prueba de VPH cobas 4800 (Roche Molecular Systems Inc., Pleasanton, CA) (incluido en ARTG) e incorpora:

• Sistema cobas 4800, kit de preparación de muestras: c4800 SMPL PREP
• Sistema cobas 4800, kit de amplificación/detección: c4800 HPV AMP/DET
• Sistema cobas 4800, kit de preparación: c4800 LIQ CYT
• Sistema cobas 4800, kit de tampón de lavado: c4800 WB