Compass – Randomisierte kontrollierte Studie mit primären HPV-Tests für das zervikale Screening in Australien (Compass)

Compass ist eine randomisierte kontrollierte Studie mit primären HPV-Tests für die Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs im Vergleich zur zytologischen Früherkennung in Australien. 2013-2014 wurde eine Pilotstudie mit 5.000 Frauen durchgeführt. Die Hauptstudie umfasst die Rekrutierung von 76.300 Frauen aus Kliniken für medizinische Grundversorgung. Frauen im Alter von 25 bis 69 Jahren, die an einem zervikalen Screening oder einer routinemäßigen Nachsorge teilnehmen, werden zur Teilnahme an der zweiarmigen Studie eingeladen. Eine flüssigkeitsbasierte Zytologieprobe (LBC) wird von einwilligenden Frauen entnommen und an VCS Pathology bei der VCS Foundation gesendet. Nach Erhalt der ersten Compass-Probe einer Frau bei VCS Pathology wird sie in einer 1:2-Parallelgruppenzuordnung zu LBC- und HPV-Armen randomisiert, wobei die Randomisierung mit dem Minimierungsverfahren verwendet wird, mit Stratifizierung nach Geburtskohorte, je nachdem, ob eine HPV-Impfung in Australien öffentlich angeboten wird -finanziertes HPV-Impfprogramm (Geburtsdatum >= 1. Juli 1980 und Geburtsdatum < 1. Juli 1980).

Die Screening- und Managementalgorithmen für die beiden Studienarme lauten wie folgt:

LBC-Arm: 2,5-jährliches Image-Read-Zytologie-Screening mit Reflex-HPV-Triage-Tests für niedriggradige Zytologie.

HPV-Arm: 5-jährliches HPV-Screening auf potenziell onkogene Typen mit partieller Genotypisierung, die eine getrennte Identifizierung von HPV16 und HPV18 und Überweisung dieser Gruppe zur diagnostischen Bewertung ermöglicht, und sekundäre Randomisierung von Frauen mit „mittlerem Risiko“, die positiv auf onkogenes HPV (aber nicht HPV 16 oder HPV) getestet wurden 18) zu entweder bildlesbarem LBC-Screening oder dual-stained (DS) Zytologietest mit p16/Ki67.

Die den Praktikern ausgestellten Laborberichte geben die empfohlene Behandlung für Frauen gemäß dem Studienarm und den Testergebnissen an.

Teilnehmende Frauen werden im Compass-Register gekennzeichnet und Einladungsschreiben werden 3 Monate vor dem festgelegten Zeitpunkt für eine erneute Überprüfung oder Nachuntersuchung ausgestellt. Klinische Ergebnisse (Screening-Test, Kolposkopie und histologische Ergebnisse) werden über das Compass Register verfolgt. Es wird eine Datenverknüpfung zwischen dem Compass-Register und den im australischen Immunisierungsregister geführten HPV-Impfaufzeichnungen durchgeführt, um die Impf- und Screening-Vorgeschichten der Studienteilnehmer zu integrieren. Die Teilnehmer werden für voraussichtlich 5 Jahre ab dem Zeitpunkt der Rekrutierung beobachtet.

Frühere Studien in ungeimpften Populationen haben einen erhöhten Nachweis von CIN2+ bei HPV-gescreenten (oder co-getesteten) Frauen im Vergleich zu allein auf Zytologie gescreenten Frauen in der Baseline-Screening-Runde gezeigt, gefolgt von verringerten Raten von CIN3+-Inzidenzen bei HPV-gescreenten vs. Pap-gescreenten Frauen Frauen danach. Dies spiegelt möglicherweise (i) die erhöhte Erkennung von Krankheiten an der CIN2-Schwelle (Behandlung) zu Studienbeginn bei HPV-gescreenten Frauen wider, was zu einer erhöhten Prävention zukünftiger CIN3 in der Gruppe von Frauen führt, die zu Studienbeginn wegen CIN2 behandelt wurden; und (ii) die in mehreren Kohortenstudien nachgewiesene Assoziation zwischen HPV-Positivität (insbesondere für die Typen 16/18) und der Entwicklung von CIN3+ in der Zukunft. In der Compass-Studie werden HPV-positive Frauen ohne verifizierte Erkrankung zu Studienbeginn einer verstärkten Überwachung unterzogen, bis ein negativer HPV-Test durchgeführt wird.

Insgesamt 36.300 Frauen in den Geburtskohorten ohne angebotene Impfung und 40.000 Frauen in den Kohorten mit angebotener Impfung, die sich zum Routinescreening vorstellen, werden rekrutiert, um die Gesamtzahl der rekrutierten Frauen auf 76.300 zu bringen (Stand August 2019) (mit den zusätzlichen Frauen Vertreter derjenigen, die sich zur routinemäßigen Nachsorge vorstellen, und derjenigen, die für eine Sicherheitsüberwachungsprobe rekrutiert wurden). Die Anforderungen an die Stichprobengröße für die Studie basieren auf der Bewertung des kumulativen Anteils von CIN3+ (einschließlich CIN3 und invasivem Gebärmutterhalskrebs) bei Frauen, die zu Studienbeginn im Screening negativ waren. Eine große Auswirkung dieser Studie wird der Wert verlängerter Screening-Intervalle bei Patienten sein, die bei Studienbeginn Screen-negativ sind. Logistisch gesehen wäre es schwierig, Patienten nach dem Baseline-Screening zu randomisieren, und daher sind die kumulativen 5-Jahres-CIN3+-Raten bei Baseline-Screen-negativen Patienten möglicherweise nicht mehr streng vergleichbar. Dies ist jedoch eine kritische wissenschaftliche Frage, und daher ist die Studie auf dieses sekundäre Ergebnis ausgerichtet: den kumulativen Anteil von CIN3+ (einschließlich CIN3 und invasivem Gebärmutterhalskrebs) bei Screen-negativen Frauen, bereinigt um die Zensierung nach der CIN2+-Behandlung.

Das primäre Ergebnis basiert auf dem gesamten kumulativen Nachweis von CIN3+. Da der primäre Endpunkt Präkanzerosen umfasst, bleibt ein potenzieller Nutzen der Früherkennung in der Baseline-Screening-Runde, und obwohl dieser Nutzen nicht ausdrücklich im primären Endpunkt berücksichtigt wird, wird er bei der Bewertung der Ergebnisse bei Frauen mit negativem Baseline-Screening hervorgehoben (d. h. in der Analyse für sekundäres Ergebnis 1). Bei der Beurteilung der kumulativen Gesamtraten von CIN3+, einschließlich sowohl der Basisrunden- als auch der Längsnachbeobachtung in jedem Arm, ist die Nachbeobachtungsdauer eine entscheidende Determinante der erwarteten relativen Ergebnisse für CIN3+, wenn die beiden Arme verglichen werden. Eine zweite kritische Determinante ist der Krankheitsfeststellungsprozess am Ende der Studie, und ein konsistenter Prozess mit einem sensitiven Screening-Test, gefolgt von gleichwertigen Überweisungs- und Managementprozessen, muss in beiden Armen durchgeführt werden. Daher wird allen Frauen, die bei Compass eingeschrieben sind, nach 5 Jahren ein HPV-Ausgangstest angeboten (als Standardempfehlung für das Gebärmutterhalskrebs-Screening in Australien ab Dezember 2017 wird der HPV-Ausgangstest auch als routinemäßiger Gebärmutterhalskrebs-Screening-Test fungieren).

Ein wissenschaftlicher Beirat berät das Forscherteam in Fragen im Zusammenhang mit dem Protokoll, Operationen und anderen Fragen, die von den Forschern an den Ausschuss herangetragen werden. Ein unabhängiges Datensicherheits- und Überwachungskomitee (IDSMC) wurde eingerichtet, um die Sicherheit der Studienteilnehmer zu überwachen.

Compass wird von der VCS Foundation gesponsert, einer staatlich finanzierten Wohltätigkeitsorganisation zur Gesundheitsförderung. Das VCS hat Geräte und einen Finanzierungsbeitrag für die Compass-Studie von Roche Molecular Systems und Ventana Inc USA erhalten.

Primäre HPV-Tests werden mit dem cobas 4800 HPV-Test (Roche Molecular Systems Inc., Pleasanton, CA) (im ARTG gelistet) durchgeführt und beinhalten:

• cobas 4800 System, Probenvorbereitungskit: c4800 SMPL PREP
• cobas 4800 System, Amplifikations-/Nachweis-Kit: c4800 HPV AMP/DET
• cobas 4800 System, Vorbereitungskit: c4800 LIQ CYT
• cobas 4800 System, Waschpuffer-Kit: c4800 WB