Compass - Prova controllata randomizzata del test HPV primario per lo screening cervicale in Australia (Compass)

Compass è uno studio controllato randomizzato di test HPV primario per lo screening del cancro cervicale rispetto allo screening citologico in Australia. Nel 2013-2014 è stato condotto uno studio pilota che ha coinvolto 5.000 donne. La sperimentazione principale comporterà il reclutamento di 76.300 donne dalle cliniche sanitarie primarie. Le donne di età compresa tra 25 e 69 anni, che partecipano allo screening cervicale o al follow-up di routine saranno invitate a partecipare allo studio a 2 bracci. Un campione di citologia su base liquida (LBC) verrà prelevato da donne consenzienti e inviato a VCS Pathology, presso VCS Foundation. Al ricevimento del primo campione Compass di una donna presso VCS Pathology, verrà randomizzata in un'assegnazione di gruppi paralleli 1:2 ai bracci LBC e HPV utilizzando la randomizzazione con la procedura di minimizzazione, con stratificazione per coorte di nascita in base all'offerta o meno della vaccinazione contro l'HPV nel pubblico nazionale australiano programma di vaccinazione contro l'HPV finanziato (data di nascita >=1 luglio 1980 e data di nascita <1 luglio 1980).

Gli algoritmi di screening e gestione per i due bracci dello studio saranno i seguenti:

Braccio LBC: screening citologico con lettura delle immagini ogni 2,5 anni con test di triage HPV riflesso per citologia di basso grado.

Braccio HPV: screening quinquennale dell'HPV per i tipi potenzialmente oncogeni con genotipizzazione parziale che consenta l'identificazione separata di HPV16 e HPV18 e il rinvio di questo gruppo per la valutazione diagnostica, e la randomizzazione secondaria delle donne a "rischio intermedio" risultate positive all'HPV oncogeno (ma non all'HPV 16 o 18) allo screening LBC con lettura delle immagini o al test citologico a doppia colorazione (DS) con p16/Ki67.

I rapporti di laboratorio rilasciati agli operatori specificheranno la gestione raccomandata per le donne, in base al braccio dello studio e ai risultati dei test.

Le donne partecipanti saranno contrassegnate nel registro Compass e le lettere di invito verranno emesse 3 mesi prima dell'orario designato per il riesame o il follow-up. Gli esiti clinici (test di screening, colposcopia e risultati istologici) saranno monitorati tramite il Compass Register. Verrà eseguito il collegamento dei dati tra il Compass Register e le registrazioni delle vaccinazioni HPV conservate nell'Australian Immunization Register al fine di integrare le storie di vaccinazione e screening per i partecipanti alla sperimentazione. I partecipanti saranno seguiti per 5 anni anticipati dal momento dell'assunzione.

Precedenti studi su popolazioni non vaccinate hanno dimostrato un aumento del rilevamento di CIN2+ in donne sottoposte a screening per HPV (o co-test) rispetto a donne sottoposte a screening solo citologico nel ciclo di screening al basale, seguito da tassi ridotti di CIN3+ incidente in donne sottoposte a screening HPV rispetto a sottoposte a Pap screening donne in seguito. Ciò riflette potenzialmente (i) l'aumento del rilevamento della malattia alla soglia CIN2 (trattamento) al basale nelle donne sottoposte a screening HPV, che porta a una maggiore prevenzione della futura CIN3 nel gruppo di donne trattate per CIN2 al basale; e (ii) l'associazione, dimostrata in molteplici studi di coorte, tra la positività all'HPV (soprattutto per i tipi 16/18) e lo sviluppo futuro di CIN3+. Nello studio Compass, le donne positive all'HPV senza malattia verificata al basale sono sottoposte a una maggiore sorveglianza fino al test HPV negativo.

Verranno reclutate un totale di 36.300 donne nelle coorti di nascita a cui non è stata offerta la vaccinazione e 40.000 donne nelle coorti a cui è stata offerta la vaccinazione, che si presentano per lo screening di routine, per portare il numero totale reclutato a 76.300 (aggiornato ad agosto 2019) (con le donne aggiuntive che rappresentano quelli che si presentano per il follow-up di routine e quelli reclutati per un campione di monitoraggio della sicurezza). I requisiti sulla dimensione del campione per lo studio si basano sulla valutazione della proporzione cumulativa di CIN3+ (compresi CIN3 e carcinoma cervicale invasivo) nelle donne che erano negative allo screening al basale. Un impatto importante di questo studio sarà il valore degli intervalli di screening estesi nei pazienti che sono negativi allo screening al basale. Dal punto di vista logistico, sarebbe difficile randomizzare i pazienti dopo lo screening al basale e, pertanto, i tassi cumulativi di CIN3+ a 5 anni nei pazienti negativi allo screening al basale potrebbero non essere più strettamente comparabili. Tuttavia, questa è una domanda scientifica critica e quindi lo studio è basato su questo risultato secondario: la proporzione cumulativa di CIN3+ (inclusi CIN3 e carcinoma cervicale invasivo) nelle donne negative allo screening, aggiustata per la censura dopo il trattamento CIN2+.

L'outcome primario si basa sul rilevamento cumulativo totale di CIN3+. Poiché l'esito primario include il precancro, rimane un potenziale beneficio dalla diagnosi precoce nel ciclo di screening di base e, sebbene questo vantaggio non sia esplicitamente preso in considerazione nell'esito primario, sarà evidenziato nella valutazione degli esiti nelle donne negative allo screening di base (ad es. nell'analisi per l'esito secondario 1). Quando si valutano i tassi cumulativi totali di CIN3+, includendo sia il follow-up circolare di base che quello longitudinale in ciascun braccio, la durata del follow-up è un determinante critico degli esiti relativi attesi per CIN3+ quando si confrontano i due bracci. Un secondo determinante critico è il processo di accertamento della malattia all'uscita dalla sperimentazione e in entrambi i bracci deve essere eseguito un processo coerente che utilizza un test di screening sensibile seguito da processi di riferimento e gestione equivalenti. Pertanto, a tutte le donne iscritte a Compass verrà offerto il test di uscita HPV a 5 anni (come raccomandazione standard per lo screening cervicale in Australia da dicembre 2017, il test di uscita HPV fungerà anche da test di screening cervicale di routine).

Un comitato consultivo scientifico consiglierà il team di investigatori su questioni relative al protocollo, alle operazioni e qualsiasi altra questione portata dagli investigatori al comitato. Un Comitato indipendente per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (IDSMC) è stato istituito per monitorare la sicurezza dei partecipanti allo studio.

Compass è sponsorizzato dalla VCS Foundation, un ente di beneficenza per la promozione della salute finanziato dal governo. Il VCS ha ricevuto attrezzature e un contributo finanziario per la sperimentazione Compass da Roche Molecular Systems e Ventana Inc USA.

Il test dell'HPV primario viene eseguito utilizzando il test cobas 4800 HPV (Roche Molecular Systems Inc., Pleasanton, CA) (elencato nell'ARTG) e incorporando:

• Sistema cobas 4800, kit per la preparazione dei campioni: c4800 SMPL PREP
• Sistema cobas 4800, kit di amplificazione/rilevamento: c4800 HPV AMP/DET
• Sistema cobas 4800, kit di preparazione: c4800 LIQ CYT
• Sistema cobas 4800, kit tampone di lavaggio: c4800 WB