En studie av Palbociclib i kombinasjon med Fulvestrant eller Tamoxifen som behandling for metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bevist diagnose av brystkreft med tegn på metastatisk eller lokalt avansert sykdom, ikke mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt.
• Pasienter 18 år eller eldre, Kvinnelige pasienter bør være enten:
• Postmenopausal, som definert av minst ett av følgende kriterier:
• Alder >=60 år;
• Alder <60 år og opphør av vanlig menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder uten alternativ patologisk eller fysiologisk årsak;
• Dokumentert bilateral ooforektomi;
• Medisinsk bekreftet ovariesvikt.

ELLER

• Pre/peri-menopausal, dvs. ikke oppfyller kriteriene for å være postmenopausal som også mottar pågående behandling med luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH) agonister (goserelin eller leuprolid). Den første injeksjonen bør skje minst to uker før studiestart.
• Dokumentasjon av ER-positiv og/eller PR-positiv tumor (≥1 % positive fargede celler) basert på siste tumorbiopsi (med mindre bensykdom, diskuter med studie-PI hvis resultatene er uoverensstemmende) ved bruk av en analyse i samsvar med lokale standarder.
• Dokumentert human epidermal vekstfaktor reseptor 2 negativ (HER2-) tumor basert på lokal testing på siste tumorbiopsi: HER2-negativ tumor bestemmes som immunhistokjemi skåre 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) definert som et HER2/CEP17-forhold <2 eller for vurdering av enkeltsonde et HER2-kopinummer <4.
• Må ha mottatt tidligere behandling med et Mekanistisk mål av rapamycin (mTOR) eller fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) hemmer
• Opptil 2 tidligere linjer med kjemoterapi er tillatt i metastatisk setting.
• Et hvilket som helst antall linjer med tidligere hormonbehandling er tillatt
• Pasienter med klar progresjon på enten tamoxifen eller fulvestrant bør få det alternative midlet. Pasienter med klar progresjon på begge legemidlene er ikke kvalifisert.
• Evne til å ta en hud- og svulstbiopsi. Pasienter uten tilgjengelig svulst for biopsi vil bli vurdert fra sak til sak.
• Pasienter som ikke kan biopsieres vil ikke bli erstattet (selv om opptil 5 ikke-kvalifiserte/uvurderlige pasienter kan erstattes)
• En pasient uten svulst som kan tas med biopsi må fjernes av PI i studien; opptil 10 pasienter uten biopsi-mottakelig svulst vil bli tillatt i hver arm av studien.
• Pasienter uten tilgjengelig svulst for biopsi må gi arkivert svulst fra den nyeste biopsien som er tilgjengelig
• Benmarg, lever og nyrefunksjon som følger:

Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

• leukocytter > 2500/ml
• absolutt nøytrofiltall > 1000/ml
• blodplater > 100 000/ml"

Tilstrekkelig leverfunksjon:

• total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser (med mindre Gilberts sykdom kun med forhøyet indirekte bilirubin)
• aspartataminotransferase (AST) / (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) < 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• alanin aminotransferase (ALT) / (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT) < 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Tilstrekkelig nyrefunksjon:
• kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser
• Målbar eller evaluerbar sykdom som definert av RECIST versjon 1.1. Tumorlesjoner som tidligere er bestrålet eller utsatt for annen lokoregional terapi vil kun bli ansett som målbare dersom progresjon på det behandlede stedet etter fullført terapi er klart dokumentert.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Oppløsning av akutte toksiske effekter av tidligere terapi eller kirurgiske prosedyrer til National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade <=1 (unntatt alopecia)
• Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en hvilken som helst syklinavhengig kinasehemmer (CDK) og/eller både fulvestrant og tamoxifen i metastatisk setting med klar progresjon.
• Pasienter med avansert/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, med risiko for livstruende komplikasjoner på kort sikt ved utredervurdering.
• Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS), karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er kvalifisert hvis de har blitt endelig behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er klinisk stabile av antikonvulsiva og steroider i minst 4 uker før randomisering.
• Nåværende bruk av mat eller legemidler kjent for å være potente CYP3A4-hemmere, legemidler kjent for å være potente CYP3A4-induktorer (se for eksempel avsnittet om forbudte medisiner), og legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Se forbudte medisiner i vedlegg 5.
• Større kirurgi, kjemoterapi, strålebehandling eller annen anti-kreftbehandling innen 2 uker før randomisering.
• Enhver annen malignitet innen 3 år før randomisering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen.
• QTc-intervall >480 msek (basert på gjennomsnittsverdien av triplikat-EKG), familie eller personlig historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes.

QTc (Basett) = QT/√RR

• Enhver av følgende innen 6 måneder før studieregistrering: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad >=2, symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller cerebrovaskulær ulykke ekskludert forbigående iskemisk angrep.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av palbociclib, slik som historie med GI-kirurgi med kan resultere i intestinale blinde løkker og pasienter med klinisk signifikant gastroparese, korttarmssyndrom, uløst kvalme, oppkast, aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller diaré av CTCAE v4.0 Grade >1.
• Tidligere hematopoetisk stamcelle- eller benmargstransplantasjon.
• Koagulasjonsavvik som blødende diatese eller behandling med antikoagulantia (som ikke kan holdes trygt for biopsi) som vil utelukke tumor- og hudbiopsier.
• For fulvestrant: Pågående antikoagulasjon som vil utelukke en im-injeksjon
• For tamoxifen: Dokumentert hyperkoagulerbar tilstand som ikke mottar antikoagulasjon
• Kjent eller mulig overfølsomhet overfor palbociclib (CTCAE v4.0).
• Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert nylige eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter vurdering av etterforskeren, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.
• Deltakelse i andre studier som involverer undersøkelsesmedisin(er) (fase 1-4) innen 2 uker før randomisering av gjeldende studie.
• Kvinner bør ikke bli gravide eller amme under denne studien. Prevensjonsmetoder er akseptable og vil bli diskutert med studiedeltakerne.