En studie av Palbociclib i kombination med Fulvestrant eller Tamoxifen som behandling för metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av bröstcancer med tecken på metastaserande eller lokalt avancerad sjukdom, inte mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt.
• Patienter 18 år eller äldre, Kvinnliga patienter bör vara antingen:
• Postmenopausal, enligt definitionen av minst ett av följande kriterier:
• Ålder >=60 år;
• Ålder <60 år och upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak;
• Dokumenterad bilateral ooforektomi;
• Medicinskt bekräftad äggstockssvikt.

ELLER

• Pre/peri-menopausal, dvs inte uppfyller kriterierna för att vara postmenopausal som också får pågående behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister (goserelin eller leuprolid). Den första injektionen bör ske minst två veckor före studiestart.
• Dokumentation av ER-positiva och/eller PR-positiva tumörer (≥1 % positiva färgade celler) baserad på senaste tumörbiopsi (såvida inte bensjukdom, diskutera med studie-PI om resultaten är avvikande) med hjälp av en analys som överensstämmer med lokala standarder.
• Dokumenterad human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) tumör baserad på lokal testning på senaste tumörbiopsi: HER2-negativ tumör bestäms som immunhistokemipoäng 0/1+ eller negativ genom in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) definierad som ett HER2/CEP17-förhållande <2 eller för bedömning av en enda sond ett HER2-kopiatal <4.
• Måste ha fått tidigare behandling med ett Mekanistiskt mål av rapamycin (mTOR) eller fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) hämmare
• Upp till 2 tidigare rader av kemoterapi är tillåtna i metastaserande miljö.
• Valfritt antal rader av tidigare hormonbehandling är tillåtna
• Patienter med tydlig progression av antingen tamoxifen eller fulvestrant bör få det alternativa medlet. Patienter med tydlig progression av båda läkemedlen är inte berättigade.
• Förmåga att få en hud- och tumörbiopsi. Patienter utan tillgänglig tumör för biopsi kommer att övervägas från fall till fall.
• Patienter som inte kan biopsieras kommer inte att ersättas (även om upp till 5 ovärderliga/ovärderliga patienter kan ersättas)
• En patient utan biopsimottaglig tumör måste rensas av PI i studien; upp till 10 patienter utan biopsimottaglig tumör kommer att tillåtas i varje arm av studien.
• Patienter utan tillgänglig tumör för biopsi måste tillhandahålla arkiverad tumör från den senaste tillgängliga biopsi
• Benmärg, lever och njurfunktion enligt följande:

Tillräcklig benmärgsfunktion:

• leukocyter > 2500/ml
• absolut antal neutrofiler > 1 000/ml
• trombocyter > 100 000/ml"

Tillräcklig leverfunktion:

• totalt bilirubin inom normala institutionella gränser (såvida inte Gilberts sjukdom med endast förhöjt indirekt bilirubin)
• aspartataminotransferas (AST) / (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) < 2,5 X institutionell övre normalgräns
• alaninaminotransferas (ALT) / (serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) < 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Tillräcklig njurfunktion:
• kreatinin inom normala institutionella gränser
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt definitionen av RECIST version 1.1. Tumörlesioner som tidigare bestrålats eller utsatts för annan lokoregional terapi kommer endast att bedömas som mätbara om progression på den behandlade platsen efter avslutad terapi är tydligt dokumenterad.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Upplösning av akuta toxiska effekter av tidigare terapi eller kirurgiska ingrepp till National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade <=1 (förutom alopeci)
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med någon cyklinberoende kinashämmare (CDK) och/eller både fulvestrant och tamoxifen i metastaserande miljö med tydlig progression.
• Patienter med avancerad/metastaserande, symtomatisk, visceral spridning, med risk för livshotande komplikationer på kort sikt genom utredarens bedömning.
• Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom som indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Patienter med en historia av CNS-metastaser eller kompression av navelsträngen är berättigade om de har blivit definitivt behandlade (t.ex. strålbehandling, stereotaktisk kirurgi) och är kliniskt stabila från antikonvulsiva medel och steroider i minst 4 veckor före randomisering.
• Nuvarande användning av mat eller läkemedel som är kända för att vara potenta CYP3A4-hämmare, läkemedel som är kända för att vara potenta CYP3A4-inducerare (se till exempel avsnittet om förbjudna läkemedel) och läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet. Se förbjudna läkemedel i bilaga 5.
• Större operationer, kemoterapi, strålbehandling eller annan anti-cancerterapi inom 2 veckor före randomisering.
• Alla andra maligniteter inom 3 år före randomisering, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelhudcancer, eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
• QTc-intervall >480 ms (baserat på medelvärdet av triplikat-EKG), familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Något av följande inom 6 månader före studieregistrering: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grade >=2, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt eller cerebrovaskulär olycka exklusive övergående ischemisk attack.
• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av palbociclib, såsom GI-operation i anamnesen, kan resultera i intestinala blinda slingor och patienter med kliniskt signifikant gastropares, korttarmssyndrom, olöst illamående, kräkningar, aktiv inflammation tarmsjukdom eller diarré av CTCAE v4.0 Grad >1.
• Tidigare hematopoetisk stamcells- eller benmärgstransplantation.
• Avvikelser i koagulationen såsom blödande diates, eller behandling med antikoagulantia (som inte kan hållas säkert för biopsi) som skulle utesluta tumör- och hudbiopsier.
• För fulvestrant: Pågående antikoagulering som skulle utesluta en im-injektion
• För tamoxifen: Dokumenterat hyperkoagulerbart tillstånd som inte får antikoagulering
• Känd eller möjlig överkänslighet mot palbociclib (CTCAE v4.0).
• Känd human immunbristvirusinfektion.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen genomförda eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt bedömningen av utredaren, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie.
• Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel (fas 1-4) inom 2 veckor före randomisering av den aktuella studien.
• Kvinnor ska inte bli gravida eller amma under denna studie. Preventivmetoder är acceptabla och kommer att diskuteras med studiedeltagare.