A Palbociclib fulvesztranttal vagy tamoxifennel kombinációban történő vizsgálata áttétes emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt emlőrák diagnózisa metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegséggel, nem alkalmas reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárkezelésre.
• A 18 éves vagy idősebb betegek, a nőbetegek a következők lehetnek:
• Posztmenopauzás, a következő kritériumok legalább egyike szerint:
• Életkor >=60 év;
• 60 év alatti életkor és a rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapig tartó megszűnése alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül;
• Dokumentált kétoldali ooforektómia;
• Orvosilag igazolt petefészek-elégtelenség.

VAGY

• Pre/perimenopauzális, azaz nem felelnek meg a posztmenopauzás kritériumoknak, akik luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistákkal (goserelin vagy leuprolid) is folyamatos kezelésben részesülnek. Az első injekciót legalább két héttel a vizsgálat megkezdése előtt kell beadni.
• Az ER-pozitív és/vagy PR-pozitív tumorok (≥1% pozitívan festett sejtek) dokumentálása a legutóbbi tumorbiopszia alapján (kivéve, ha csak csontos betegség, ha az eredmények ellentmondóak, beszélje meg a vizsgálati PI-vel), a helyi szabványoknak megfelelő vizsgálatot használva.
• Dokumentált humán epidermális növekedési faktor receptor 2-negatív (HER2-) daganat a legutóbbi tumorbiopszián végzett helyi vizsgálat alapján: A HER2-negatív tumort 0/1+ immunhisztokémiai pontszámként vagy negatív in situ hibridizációval (FISH/CISH/SISH) határozták meg. mint a HER2/CEP17 arány <2, vagy az egyszondás értékelésnél a HER2 kópiaszám <4.
• Előzetes kezelést kellett kapnia rapamicin (mTOR) vagy foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K) gátlóval.
• Legfeljebb 2 korábbi kemoterápia megengedett metasztatikus környezetben.
• A korábbi hormonterápia tetszőleges számú sora megengedett
• Azok a betegek, akiknél a tamoxifen vagy a fulvesztrant kezelés egyértelműen előrehaladott, alternatív szert kell kapniuk. Azok a betegek, akiknél mindkét gyógyszerrel egyértelműen előrehaladott, nem jogosultak.
• Lehetőség bőr- és daganatbiopsziára. Azokat a betegeket, akiknél nincs hozzáférhető daganat biopsziára, eseti alapon mérlegelik.
• Azokat a betegeket, akikről nem lehet biopsziát venni, nem cserélik le (bár legfeljebb 5 alkalmatlan/értékelhetetlen beteg helyettesíthető)
• A biopsziával kezelhető tumorral nem rendelkező beteget a vizsgálat PI-jének kell törölnie; legfeljebb 10, biopsziával kezelhető daganat nélküli beteget engedélyeznek a vizsgálat mindkét karjában.
• Azoknak a betegeknek, akiknek nincs hozzáférhető daganata biopsziához, be kell mutatniuk a legfrissebb elérhető biopsziából származó archivált daganatot
• A csontvelő, a máj és a vesefunkció a következők szerint:

A csontvelő megfelelő működése:

• leukociták > 2500/ml
• abszolút neutrofilszám > 1000/ml
• vérlemezkék > 100 000/ml"

Megfelelő májfunkció:

• összbilirubin a normál intézményi határokon belül (kivéve, ha Gilbert-kór csak emelkedett indirekt bilirubinszinttel jár)
• aszpartát-aminotranszferáz (AST) / (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT) < 2,5-szerese a normál intézményi felső határnak
• alanin aminotranszferáz (ALT) / (szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT) < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Megfelelő veseműködés:
• kreatinin a normál intézményi határokon belül
• Mérhető vagy értékelhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint. A korábban besugárzott vagy más loko-regionális terápiának alávetett daganatos elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a kezelés befejezése után a kezelt helyen a progresszió egyértelműen dokumentált.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• Korábbi terápia vagy sebészeti beavatkozások akut toxikus hatásainak feloldása a National Cancer Institute (NCI) CTCAE kategóriája szerint <=1 (kivéve az alopecia)
• Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés bármely ciklin-dependens kináz (CDK) gátlóval és/vagy fulvesztranttal és tamoxifennel, metasztatikus környezetben, egyértelmű progresszióval.
• Előrehaladott/metasztatikus, tüneti, zsigeri terjedésű betegek, akiknél rövid távon életveszélyes szövődmények veszélye áll fenn a vizsgáló értékelése szerint.
• Ismert aktív, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningeális betegség, amelyet klinikai tünetek, agyödéma és/vagy progresszív növekedés jelzi. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri áttétek vagy köldökzsinór-kompresszió szerepeltek, akkor jogosultak, ha véglegesen kezelték őket (pl. sugárterápia, sztereotaxiás műtét), és a randomizálás előtt legalább 4 hétig klinikailag stabilak az antikonvulzív és szteroid terápia mellett.
• Potens CYP3A4-inhibitorként ismert élelmiszerek vagy gyógyszerek, erős CYP3A4-induktorként ismert gyógyszerek (például lásd a tiltott gyógyszerek részt), valamint olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot. Lásd a tiltott gyógyszereket az 5. függelékben.
• Nagy műtét, kemoterápia, sugárterápia vagy egyéb rákellenes terápia a randomizáció előtti 2 héten belül.
• Bármilyen más rosszindulatú daganat a randomizációt megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot vagy a méhnyak in situ karcinómáját.
• QTc-intervallum >480 msec (a háromszori EKG-k átlagértéke alapján), családi vagy személyes kórtörténetben előfordult hosszú vagy rövid QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy ismert QTc-megnyúlás vagy Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• A következők bármelyike ​​a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül: myocardialis infarktus, súlyos/instabil angina, folyamatos szívritmuszavarok NCI CTCAE >=2 fokozatú, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség vagy cerebrovascularis baleset, kivéve az átmeneti ischaemiás rohamot.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a palbociklib felszívódását, mint például a GI-műtét anamnézisében, bélrendszeri vak hurok kialakulásához vezethet, valamint klinikailag jelentős gastroparesisben, rövid bélszindrómában, megoldatlan hányingerben, hányásban, aktív gyulladásban szenvedő betegeknél. CTCAE v4.0 >1 fokozatú bélbetegség vagy hasmenés.
• Előzetes vérképző őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció.
• Véralvadási rendellenességek, például vérzéses diatézis vagy véralvadásgátló kezelés (amelyek nem tarthatók biztonságosan biopsziához), amelyek kizárják a daganat- és bőrbiopsziát.
• Fulvesztrant esetében: Folyamatos véralvadásgátló kezelés, amely kizárja az IM injekció beadását
• Tamoxifen esetében: Dokumentált hiperkoagulálható állapot, amely nem részesül antikoaguláns kezelésben
• Palbociclibre (CTCAE v4.0) szembeni ismert vagy lehetséges túlérzékenység.
• Ismert humán immunhiány vírus fertőzés.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a közelmúltban vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, vagy laboratóriumi eltéréseket, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló, alkalmatlanná tenné a pácienst, hogy részt vegyen ebben a vizsgálatban.
• Részvétel más, vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő vizsgálatokban (1-4. fázis) a jelenlegi vizsgálat randomizálását megelőző 2 héten belül.
• A nők nem eshetnek teherbe és nem szoptathatnak a vizsgálat ideje alatt. A születésszabályozási módszerek elfogadhatók, és a vizsgálat résztvevőivel megvitatják azokat.