En undersøgelse af Palbociclib i kombination med Fulvestrant eller Tamoxifen som behandling af metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af brystkræft med tegn på metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, ikke modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt.
• Patienter 18 år eller ældre, Kvindelige patienter bør enten være:
• Postmenopausal, som defineret af mindst et af følgende kriterier:
• Alder >=60 år;
• Alder <60 år og ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag;
• Dokumenteret bilateral oophorektomi;
• Medicinsk bekræftet ovariesvigt.

ELLER

• Præ/peri-menopausal, dvs. ikke opfylder kriterierne for at være postmenopausal, som også er i løbende behandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) agonister (goserelin eller leuprolid). Den første injektion bør finde sted mindst to uger før studiestart.
• Dokumentation af ER-positiv og/eller PR-positiv tumor (≥1 % positive farvede celler) baseret på den seneste tumorbiopsi (medmindre knoglesygdom, diskuter med undersøgelses-PI, hvis resultaterne er uoverensstemmende) ved hjælp af et assay, der er i overensstemmelse med lokale standarder.
• Dokumenteret human epidermal vækstfaktor receptor 2 negativ (HER2-) tumor baseret på lokal test på seneste tumorbiopsi: HER2-negativ tumor bestemmes som immunhistokemi score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) defineret som et HER2/CEP17-forhold <2 eller for vurdering af en enkelt probe et HER2-kopital <4.
• Skal have modtaget forudgående behandling med et Mekanistisk mål af rapamycin (mTOR) eller phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) hæmmer
• Op til 2 tidligere kemoterapilinjer er tilladt i metastaserende omgivelser.
• Et hvilket som helst antal linjer med tidligere hormonbehandling er tilladt
• Patienter med tydelig progression på enten tamoxifen eller fulvestrant bør have det alternative middel. Patienter med tydelig progression på begge lægemidler er ikke kvalificerede.
• Evne til at få en hud- og tumorbiopsi. Patienter uden tilgængelig tumor til biopsi vil blive overvejet fra sag til sag.
• Patienter, der ikke kan biopsieres, vil ikke blive erstattet (selvom op til 5 uegnede/uvurderlige patienter kan erstattes)
• En patient uden biopsimodtagelig tumor skal ryddes af undersøgelsens PI; op til 10 patienter uden biopsimodtagelig tumor vil være tilladt i hver arm af undersøgelsen.
• Patienter uden tilgængelig tumor til biopsi skal levere arkiveret tumor fra den seneste tilgængelige biopsi
• Knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion som følger:

Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

• leukocytter > 2500/ml
• absolut neutrofiltal > 1.000/ml
• blodplader > 100.000/ml"

Tilstrækkelig leverfunktion:

• total bilirubin inden for normale institutionelle grænser (medmindre Gilberts sygdom kun med forhøjet indirekte bilirubin)
• aspartataminotransferase (AST) / (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• alanin aminotransferase (ALT) / (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Tilstrækkelig nyrefunktion:
• kreatinin inden for normale institutionelle grænser
• Målbar eller evaluerbar sygdom som defineret af RECIST version 1.1. Tumorlæsioner, der tidligere er bestrålet eller udsat for anden lokoregional terapi, vil kun blive anset for at kunne måles, hvis progression på det behandlede sted efter afslutning af terapi er klart dokumenteret.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Løsning af akutte toksiske virkninger af tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade <=1 (undtagen alopeci)
• Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en hvilken som helst cyclin-afhængig kinase (CDK) hæmmer og/eller både fulvestrant og tamoxifen i metastaserende omgivelser med klar progression.
• Patienter med fremskreden/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, med risiko for livstruende komplikationer på kort sigt ved investigator vurdering.
• Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompression er kvalificerede, hvis de er blevet endeligt behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er klinisk stabile fra antikonvulsiva og steroider i mindst 4 uger før randomisering.
• Nuværende brug af fødevarer eller lægemidler, der vides at være potente CYP3A4-hæmmere, lægemidler, der vides at være potente CYP3A4-inducere (se for eksempel afsnittet om forbudte medicin), og lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet. Se forbudte medicin i bilag 5.
• Større operation, kemoterapi, strålebehandling eller anden kræftbehandling inden for 2 uger før randomisering.
• Enhver anden malignitet inden for 3 år før randomisering, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• QTc-interval >480 msek (baseret på middelværdien af ​​de tredobbelte EKG'er), familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Enhver af følgende inden for 6 måneder før studieindskrivning: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade >=2, symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller cerebrovaskulær ulykke eksklusiv forbigående iskæmisk anfald.
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​palbociclib, såsom GI-kirurgi i anamnesen, kan resultere i intestinale blinde sløjfer og patienter med klinisk signifikant gastroparese, korttarmssyndrom, uafklaret kvalme, opkastning, aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller diarré af CTCAE v4.0 Grade >1.
• Forudgående hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation.
• Abnormiteter i koagulation såsom blødende diatese eller behandling med antikoagulantia (som ikke kan opbevares sikkert til biopsi), som ville udelukke tumor- og hudbiopsier.
• For fulvestrant: Igangværende antikoagulering, der ville udelukke en IM-injektion
• For tamoxifen: Dokumenteret hyperkoagulerbar tilstand, der ikke modtager antikoagulering
• Kendt eller mulig overfølsomhed over for palbociclib (CTCAE v4.0).
• Kendt human immundefekt virusinfektion.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, herunder nylige eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter bedømmelsen af investigator, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler (fase 1-4) inden for 2 uger før randomisering af den aktuelle undersøgelse.
• Kvinder bør ikke blive gravide eller amme, mens de er i denne undersøgelse. Præventionsmetoder er acceptable og vil blive diskuteret med deltagerne i undersøgelsen.