Badanie palbocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem lub tamoksyfenem w leczeniu raka piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi z objawami przerzutów lub miejscowo zaawansowanej choroby, niekwalifikujące się do resekcji lub radioterapii z zamiarem wyleczenia.
• Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi, Kobiety powinny być:
• Okres pomenopauzalny, zdefiniowany przez co najmniej jedno z następujących kryteriów:
• Wiek >=60 lat;
• Wiek <60 lat i brak regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej patologicznej lub fizjologicznej przyczyny;
• Udokumentowane obustronne wycięcie jajników;
• Medycznie potwierdzona niewydolność jajników.

LUB

• Osoby przed menopauzą/okołomenopauzalne, tj. niespełniające kryteriów postmenopauzalnych, które są jednocześnie leczone agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (gosereliną lub leuprolidem). Pierwsze wstrzyknięcie powinno nastąpić co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem badania.
• Dokumentacja nowotworu ER-dodatniego i/lub PR-dodatniego (≥1% wybarwionych komórek dodatnich) na podstawie ostatniej biopsji guza (chyba że choroba dotyczy wyłącznie kości, należy omówić to z kierownikiem badania, jeśli wyniki są niezgodne) przy użyciu testu zgodnego z lokalnymi standardami.
• Udokumentowany nowotwór z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-) na podstawie lokalnych testów z ostatniej biopsji guza: guz HER2-ujemny określa się jako wynik immunohistochemiczny 0/1+ lub ujemny przez hybrydyzację in situ (FISH/CISH/SISH) zdefiniowaną jako stosunek HER2/CEP17 <2 lub dla oceny pojedynczej sondy liczba kopii HER2 <4.
• Musi być wcześniej leczony mechanistycznym celem rapamycyny (mTOR) lub inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K)
• W przypadku przerzutów dozwolone są maksymalnie 2 wcześniejsze linie chemioterapii.
• Dozwolona jest dowolna liczba linii wcześniejszej terapii hormonalnej
• Pacjenci z wyraźną progresją po leczeniu tamoksyfenem lub fulwestrantem powinni otrzymać alternatywny lek. Pacjenci z wyraźną progresją na obu lekach nie kwalifikują się.
• Możliwość wykonania biopsji skóry i guza. Pacjenci bez dostępnego guza do biopsji będą rozpatrywani indywidualnie.
• Pacjenci, u których nie można wykonać biopsji, nie zostaną zastąpieni (chociaż można wymienić maksymalnie 5 pacjentów niekwalifikujących się/nieocenionych)
• Pacjent bez guza podatnego na biopsję musi zostać dopuszczony przez PI do badania; w każdej grupie badania zostanie dopuszczonych do 10 pacjentów bez guza podatnego na biopsję.
• Pacjenci bez dostępnego guza do biopsji muszą dostarczyć zarchiwizowany guz z ostatniej dostępnej biopsji
• Czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek w następujący sposób:

Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

• leukocyty > 2500/ml
• bezwzględna liczba neutrofili > 1000/ml
• płytki krwi > 100 000/ml"

Odpowiednia czynność wątroby:

• bilirubina całkowita w granicach normy (chyba że tylko choroba Gilberta z podwyższoną bilirubiną pośrednią)
• aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) / (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy < 2,5 X górna granica normy
• aminotransferaza alaninowa (ALT) / (transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy < 2,5 X górna granica normy
• Odpowiednia czynność nerek:
• kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1. Zmiany nowotworowe wcześniej napromieniane lub poddane innej terapii miejscowo-regionalnej zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy progresja w leczonym miejscu po zakończeniu terapii zostanie wyraźnie udokumentowana.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Ustąpienie ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii lub zabiegów chirurgicznych do National Cancer Institute (NCI) stopień CTCAE <=1 (z wyjątkiem łysienia)
• Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie dowolnym inhibitorem kinazy cyklinozależnej (CDK) i/lub zarówno fulwestrantem, jak i tamoksyfenem w przypadku przerzutów z wyraźną progresją.
• Pacjenci z zaawansowanym/przerzutowym, objawowym rozsiewem trzewnym, zagrożeni krótkoterminowymi powikłaniami zagrażającymi życiu według oceny badacza.
• Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost. Pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem pępowiny w wywiadzie kwalifikują się, jeśli byli ostatecznie leczeni (np. radioterapią, chirurgią stereotaktyczną) i są stabilni klinicznie bez leków przeciwdrgawkowych i steroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.
• Bieżące spożywanie pokarmów lub leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4, lekami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (przykłady można znaleźć w części o zakazanych lekach) oraz lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Patrz zakazane leki w załączniku 5.
• Poważna operacja, chemioterapia, radioterapia lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
• Każdy inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Odstęp QTc > 480 ms (na podstawie średniej wartości trzykrotnego zapisu EKG), rodzinne lub osobiste występowanie zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanego w wywiadzie wydłużenia odstępu QTc lub torsade de pointes.

QTc (Bazetta) = QT/√RR

• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, utrzymujące się zaburzenia rytmu serca stopnia >=2 wg NCI CTCAE, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub incydent naczyniowo-mózgowy z wyłączeniem przejściowego ataku niedokrwiennego.
• Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie palbocyklibu, na przykład po operacjach przewodu pokarmowego w wywiadzie, może prowadzić do powstania ślepych pętli jelitowych, a u pacjentów z klinicznie istotnym niedowładem żołądka, zespołem krótkiego jelita, nieustępującymi nudnościami, wymiotami, czynnym zapaleniem choroba jelit lub biegunka stopnia >1 wg CTCAE v4.0.
• Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub szpiku kostnego.
• Nieprawidłowości w krzepnięciu, takie jak skaza krwotoczna lub leczenie antykoagulantami (których nie można bezpiecznie zatrzymać do biopsji), które wykluczają biopsje guza i skóry.
• W przypadku fulwestrantu: trwające leczenie przeciwzakrzepowe, które wykluczałoby wstrzyknięcie domięśniowe
• W przypadku tamoksyfenu: udokumentowany stan nadkrzepliwości bez leczenia przeciwzakrzepowego
• Znana lub możliwa nadwrażliwość na palbocyklib (CTCAE v4.0).
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne lub czynne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badany lek (fazy 1-4) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją bieżącego badania.
• Podczas tego badania kobiety nie powinny zachodzić w ciążę ani karmić piersią. Metody kontroli urodzeń są dopuszczalne i zostaną omówione z uczestnikami badania.