Une étude sur le palbociclib en association avec le fulvestrant ou le tamoxifène comme traitement du cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé de cancer du sein avec des signes de maladie métastatique ou localement avancée, ne pouvant pas faire l'objet d'une résection ou d'une radiothérapie à visée curative.
• Patients âgés de 18 ans ou plus, les patients de sexe féminin doivent être :
• Postménopause, telle que définie par au moins un des critères suivants :
• Âge >=60 ans ;
• Âge <60 ans et arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ;
• Ovariectomie bilatérale documentée ;
• Insuffisance ovarienne médicalement confirmée.

OU

• Pré/périménopause, c'est-à-dire ne répondant pas aux critères de postménopause et recevant également un traitement continu avec des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (goséréline ou leuprolide). La première injection doit avoir lieu au moins deux semaines avant le début de l'étude.
• Documentation de la tumeur ER-positive et/ou PR-positive (≥ 1 % de cellules colorées positives) basée sur la biopsie tumorale la plus récente (sauf si la maladie est uniquement osseuse, discuter avec l'IP de l'étude si les résultats sont discordants) en utilisant un test conforme aux normes locales.
• Tumeur documentée pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) basée sur des tests locaux sur la biopsie tumorale la plus récente : la tumeur HER2-négative est déterminée par un score immunohistochimique de 0/1+ ou négatif par hybridation in situ (FISH/CISH/SISH) défini comme un rapport HER2/CEP17 <2 ou pour une évaluation à sonde unique un nombre de copies HER2 <4.
• Doit avoir reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) ou de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
• Jusqu'à 2 lignes de chimiothérapie antérieures sont autorisées dans le cadre métastatique.
• N'importe quel nombre de lignes d'hormonothérapie antérieure est autorisé
• Les patientes présentant une progression nette sous tamoxifène ou fulvestrant doivent recevoir l'autre agent. Les patients présentant une nette progression sous les deux médicaments ne sont pas éligibles.
• Possibilité d'avoir une biopsie cutanée et tumorale. Les patients sans tumeur accessible pour la biopsie seront considérés au cas par cas.
• Les patients qui ne peuvent pas être biopsiés ne seront pas remplacés (bien que jusqu'à 5 patients inéligibles/inévaluables puissent être remplacés)
• Un patient sans tumeur justiciable par biopsie doit être autorisé par le PI de l'étude ; jusqu'à 10 patients sans tumeur justiciable par biopsie seront autorisés dans chaque bras de l'étude.
• Les patients sans tumeur accessible pour la biopsie doivent fournir une tumeur archivée de la biopsie la plus récente disponible
• La moelle osseuse, les fonctions hépatique et rénale sont les suivantes :

Fonction adéquate de la moelle osseuse :

• leucocytes > 2500/mL
• nombre absolu de neutrophiles > 1 000/mL
• plaquettes > 100 000/mL"

Fonction hépatique adéquate :

• bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales (sauf si la maladie de Gilbert avec bilirubine indirecte élevée uniquement)
• aspartate aminotransférase (AST) / (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) < 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• alanine aminotransférase (ALT) / (transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) < 2,5 X limite supérieure de la normale institutionnelle
• Fonction rénale adéquate :
• créatinine dans les limites institutionnelles normales
• Maladie mesurable ou évaluable telle que définie par RECIST version 1.1. Les lésions tumorales préalablement irradiées ou soumises à une autre thérapie loco-régionale ne seront jugées mesurables que si la progression au niveau du site traité après la fin de la thérapie est clairement documentée.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Résolution des effets toxiques aigus d'un traitement ou d'une intervention chirurgicale antérieurs au National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade <= 1 (sauf alopécie)
• Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec tout inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline (CDK) et/ou à la fois le fulvestrant et le tamoxifène dans le cadre métastatique avec une progression claire.
• Patients présentant une propagation viscérale symptomatique avancée / métastatique, à risque de complications potentiellement mortelles à court terme selon l'évaluation de l'investigateur.
• Métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou symptomatiques, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont éligibles s'ils ont été définitivement traités (p. ex., radiothérapie, chirurgie stéréotaxique) et sont cliniquement stables sans anticonvulsivants et stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
• Utilisation actuelle d'aliments ou de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (pour des exemples, voir la section sur les médicaments interdits) et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Voir médicaments interdits en annexe 5.
• Chirurgie majeure, chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant la randomisation.
• Toute autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
• Intervalle QTc> 480 msec (basé sur la valeur moyenne des ECG en triple), antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, syndrome de Brugada ou antécédents connus d'allongement du QTc ou de torsade de pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, troubles du rythme cardiaque en cours de grade NCI CTCAE > 2, insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou accident vasculaire cérébral à l'exclusion de l'accident ischémique transitoire.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du palbociclib, comme des antécédents de chirurgie gastro-intestinale pouvant entraîner des anses aveugles intestinales et des patients présentant une gastroparésie cliniquement significative, un syndrome de l'intestin court, des nausées non résolues, des vomissements, une inflammation active maladie intestinale ou diarrhée de grade CTCAE v4.0> 1.
• Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse.
• Anomalies de la coagulation telles qu'une diathèse hémorragique ou un traitement avec des anticoagulants (qui ne peuvent pas être conservés en toute sécurité pour une biopsie) qui empêcheraient les biopsies tumorales et cutanées.
• Pour le fulvestrant : Anticoagulation en cours qui empêcherait une injection IM
• Pour le tamoxifène : état d'hypercoagulabilité documenté ne recevant pas d'anticoagulation
• Hypersensibilité connue ou possible au palbociclib (CTCAE v4.0).
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris des idées ou des comportements suicidaires récents ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis du l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux (phases 1 à 4) dans les 2 semaines précédant la randomisation de l'étude en cours.
• Les femmes ne doivent pas tomber enceintes ou allaiter pendant cette étude. Les méthodes de contraception sont acceptables et seront discutées avec les participants à l'étude.