Um estudo de palbociclibe em combinação com fulvestrant ou tamoxifeno como tratamento para câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente comprovado de câncer de mama com evidência de doença metastática ou localmente avançada, não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
• Pacientes com 18 anos de idade ou mais, Pacientes do sexo feminino devem ser:
• Pós-menopausa, definida por pelo menos um dos seguintes critérios:
• Idade >=60 anos;
• Idade <60 anos e interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa;
• Ooforectomia bilateral documentada;
• Insuficiência ovariana clinicamente confirmada.

OU

• Pré/perimenopausa, ou seja, não preenchendo os critérios para ser pós-menopausa, que também está recebendo tratamento contínuo com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (goserelina ou leuprolida). A primeira injeção deve ocorrer pelo menos duas semanas antes do início do estudo.
• Documentação de tumor ER-positivo e/ou PR-positivo (≥1% de células coradas positivas) com base na biópsia tumoral mais recente (a menos que doença apenas óssea, discuta com estudo PI se os resultados forem discordantes) utilizando um ensaio consistente com os padrões locais.
• Tumor negativo documentado do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2-) com base em testes locais na biópsia tumoral mais recente: tumor HER2-negativo é determinado como pontuação imuno-histoquímica 0/1+ ou negativo por hibridização in situ (FISH/CISH/SISH) definido como uma relação HER2/CEP17 <2 ou para avaliação de sonda única um número de cópias HER2 <4.
• Deve ter recebido tratamento anterior com um alvo mecanístico de rapamicina (mTOR) ou inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)
• Até 2 linhas anteriores de quimioterapia são permitidas no cenário metastático.
• Qualquer número de linhas de terapia hormonal anterior é permitido
• Pacientes com progressão clara com tamoxifeno ou fulvestrant devem receber o agente alternativo. Pacientes com progressão clara em ambos os medicamentos não são elegíveis.
• Capacidade de fazer uma biópsia de pele e tumor. Pacientes sem tumor acessível para biópsia serão considerados caso a caso.
• Pacientes que não podem ser biopsiados não serão substituídos (embora até 5 pacientes inelegíveis/inestimáveis ​​possam ser substituídos)
• Um paciente sem tumor passível de biópsia deve ser liberado pelo PI do estudo; até 10 pacientes sem tumor passível de biópsia serão permitidos em cada braço do estudo.
• Pacientes sem tumor acessível para biópsia devem fornecer tumor arquivado da biópsia mais recente disponível
• Função da medula óssea, hepática e renal como segue:

Função adequada da medula óssea:

• leucócitos > 2500/mL
• contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/mL
• plaquetas > 100.000/mL"

Função hepática adequada:

• bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais (a menos que apenas doença de Gilbert com bilirrubina indireta elevada)
• aspartato aminotransferase (AST) / (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) < 2,5 X limite superior institucional do normal
• alanina aminotransferase (ALT) / (transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Função renal adequada:
• creatinina dentro dos limites institucionais normais
• Doença mensurável ou avaliável conforme definido pelo RECIST versão 1.1. As lesões tumorais previamente irradiadas ou submetidas a outra terapia loco-regional só serão consideradas mensuráveis ​​se a progressão no local tratado após a conclusão da terapia for claramente documentada.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Resolução de efeitos tóxicos agudos de terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para o Instituto Nacional do Câncer (NCI) Grau CTCAE <=1 (exceto alopecia)
• Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com qualquer inibidor de quinase dependente de ciclina (CDK) e/ou fulvestranto e tamoxifeno no cenário metastático com progressão clara.
• Pacientes com disseminação visceral avançada/metastática, sintomática, com risco de complicações com risco de vida a curto prazo pela avaliação do investigador.
• Metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com história de metástases no SNC ou compressão medular são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica) e estiverem clinicamente estáveis ​​sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas antes da randomização.
• Uso atual de alimentos ou medicamentos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP3A4, medicamentos conhecidos por serem indutores potentes do CYP3A4 (por exemplo, consulte a seção de medicamentos proibidos) e medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Veja remédios proibidos no apêndice 5.
• Cirurgia de grande porte, quimioterapia, radioterapia ou outra terapia anti-câncer dentro de 2 semanas antes da randomização.
• Qualquer outra malignidade dentro de 3 anos antes da randomização, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Intervalo QTc > 480 mseg (com base no valor médio dos ECGs triplicados), história familiar ou pessoal de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes.

QTc (Bazett) = QT/√RR

• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmias cardíacas contínuas de Grau NCI CTCAE >=2, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou acidente vascular cerebral excluindo ataque isquêmico transitório.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de palbociclibe, como história de cirurgia GI com pode resultar em alças intestinais cegas e pacientes com gastroparesia clinicamente significativa, síndrome do intestino curto, náuseas não resolvidas, vômitos, inflamação ativa doença intestinal ou diarreia de CTCAE v4.0 Grau >1.
• Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas ou de medula óssea.
• Anormalidades na coagulação, como diátese hemorrágica ou tratamento com anticoagulantes (que não podem ser retidos com segurança para biópsia) que impediriam biópsias de tumor e pele.
• Para fulvestranto: anticoagulação contínua que impediria uma injeção IM
• Para tamoxifeno: estado de hipercoagulabilidade documentado sem receber anticoagulação
• Hipersensibilidade conhecida ou possível ao palbociclibe (CTCAE v4.0).
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente ou ativo, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do o investigador, tornaria o paciente inapropriado para entrar neste estudo.
• Participação em outros estudos envolvendo medicamentos em investigação (Fases 1-4) dentro de 2 semanas antes da randomização do estudo atual.
• As mulheres não devem engravidar ou amamentar durante este estudo. Métodos de controle de natalidade são aceitáveis ​​e serão discutidos com os participantes do estudo.